Zanubrutinibe em pacientes com DLBCL e MYD88 ou mutação Notch1 ou CD5+

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico patológico documentado de DLBCL em qualquer estágio.
• Deve ter documentado mutação MyD88 L265P, CD79B ou Notch1 ou ser CD5+ por IHC.
• Idade ≥ 18 anos no dia de assinatura do formulário de consentimento informado.
• Os pacientes devem ter doença mensurável na imagem de tomografia computada por tomografia por emissão de pósitrons (CT/PET).
• O paciente deve ter recebido não mais de um ciclo de R-Chop antes da inscrição. O período de tempo entre o primeiro tratamento R-Chop e o tratamento planejado do 2º R-CHOP deve variar por não mais que 21 dias ± 3 dias.
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho 0-2.

• Função adequada da medula óssea conforme definido por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm3, exceto pacientes com envolvimento da medula óssea no qual o ANC deve ser ≥500/mm3.
  • PLATEGEM ≥75.000/mm3, exceto pacientes com envolvimento da medula óssea, no qual a contagem de plaquetas deve ser ≥30.000/mm3.
  • Hemoglobina ≥7 g/dl, após transfusão, se necessário

• Função de órgão adequada definida como:

  • Apuração da creatinina ≥30 ml/min, estimada pela equação de Cockcroft-Gault.
  • Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase piruvica glutâmica sérica ≤2,5 × limite superior do normal (ULN).
  • Bilirrubina total sérica ≤3 x ULN (exceto pacientes com síndrome de Gilberts 3G/DL).
• Mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez sérica negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do tratamento.

• Mulheres de potencial de gravidez e homens devem concordar em usar uma das seguintes formas altamente eficazes de controle de natalidade durante o tratamento e por 1 mês após a conclusão do tratamento do estudo para mulheres e por 1 semana após a conclusão do tratamento do estudo para homens.

  • Contracepção hormonal combinada (estrogênio e progestogênio):
• oral
• intravaginal

• transdérmico

  • Contracepção hormonal apenas para progestogênio associada à inibição da ovulação
• oral
• injetável

• implantável

  • dispositivo intra -uterino (DIU)
  • Sistema de liberação de hormônios intra-uterinos (IUS)
  • oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado
  • Abstinência heterossexual
• Os pacientes não devem ter alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas a corticosteróides ou anticorpos monoclonais.
• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode entender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e o cronograma de avaliações.

Critérios de exclusão:

• Pacientes com linfoma de células B de alto grau com oncogene de mielocitomatose (MYC) e rearranjos Bcl-2 e/ou Bcl6.
• Pacientes com metástase cerebral.
• Pacientes com neuropatia periférica CTCAE grau ≥2.

• Qualquer doença cardiovascular não controlada ou clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem.
  • Angina instável dentro de 3 meses antes da triagem.
  • New York Heart Association Classe III ou IV Insuficiência cardíaca congestiva.
  • História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pontos).
• A malignidade prévia nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele basal ou escamosa de células escamosas tratadas, câncer de bexiga não-muscular invasivo, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, ou localização de 6 câncer de próstata.
• História de transtorno de sangramento grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusão sanguínea ou outra intervenção médica.
• História de derrame ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose de medicamento de estudo.
• Doença pulmonar grave ou debilitante na opinião do investigador de tratamento.
• Não é possível engolir cápsulas ou doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, procedimentos de cirurgia bariátrica, doença inflamatória sintomática do intestino ou obstrução parcial ou intestinal completa.
• Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa que requer terapia sistêmica.
• As condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do estudo perigoso de medicamentos ou obscurecerão a interpretação da toxicidade ou do EA.

• Infecção ativa com HIV, ou status sorológico, refletindo a infecção ativa da hepatite B ou C da seguinte forma:

  • Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBSAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBCAB). Pacientes com presença de HBCAB, mas ausência de HbsAg, são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (<20 UI) e se estiverem dispostos a sofrer monitoramento a cada 4 semanas para a reativação do HBV.
  • Presença de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas após a primeira dose de medicamento em estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <55% na triagem do ecocardiograma.
• Vacinação ou exigência de vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo ou a qualquer momento durante o tratamento de estudo planejado.
• Hipersensibilidade ao zanubrutinibe, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina ou prednisona.
• Requer tratamento contínuo com um forte indutor do CYP3A (Tabela 3).
• Participação simultânea em outro ensaio clínico terapêutico.
• Anemia autoimune ativa e/ou contínua e/ou trombocitopenia autoimune (por exemplo, trombocitopenia idiopática).
• Requer tratamento contínuo com derivados de varfarina ou varfarina.