Un estudio aleatorizado de 3 Cohort que evalúa el papel de los nuevos agentes inmunoterapéuticos y del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) en la terapia de primera línea de adultos con leucemia linfoblástica aguda (GRAALL-2024)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 a 65 años
2. Recién diagnosticado todo o T-ll de acuerdo con los criterios de la OMS
3. La evaluación inmunofenotípica, citogenética y/o pescada y molecular realizada y permitiendo clasificar al paciente en una de las cohortes PHPO All, PHNEG BCP-ALL o T-ALL/LL
4. No tratado previamente, excepto con corticosteroides y/o terapia intratecal (prephase)
5. Elegible para Allo-HSCT si PhPos All o Phneg BCP-ALL
6. Estado de rendimiento de ECOG ≤2
7. Paciente dispuesto y capaz de comprender los requisitos del protocolo y cumplir con el horario de tratamiento, visitas programadas, informes electrónicos de resultados del paciente, exámenes y otros requisitos del estudio
8. Los pacientes han firmado el consentimiento por informes por escrito
9. La voluntad de las mujeres del potencial de inicio (WOCBP) y los sujetos masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP para usar una forma efectiva de anticoncepción, es decir, métodos con una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta, durante el estudio y al menos 6 meses a partir de entonces
10. Elegible para el seguro de salud nacional (para pacientes franceses)

Criterios de exclusión:

Criterios de exclusión comunes:

1. Paciente previamente tratado con quimioterapia sistémica, terapia basada en anticuerpos o TKI
2. Los pacientes con antecedentes de otra malignidad primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa
3. Historia o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones infantiles o de adultos, paresis, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelar, sindrome cerebral orgánico, coordinación/trastorno del movimiento, enfermedad automune con la participación de CNS, la psicosis (con la excepción de la excepción de la SNC de SNC que está bien controlado) con el bien controlado con la Leukemia) con el bien controlado con la Leukemia) con el bien controlado con la Leukemia.
4. Pacientes con FEVI <50% u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada)
5. Enfermedad hepática crónica previa documentada. Funciones hepáticas inadecuadas definidas como AST o ALT> 5 x El límite superior institucional de lo normal (ULN), o> 5 x Uln a menos que se considere debido a la leucemia. Bilirrubina total> 1.5 x Uln a menos que se considere debido a leucemia o Gilbert/Meulengracht
6. Tasa de filtración glomerular estimada (GFR) <50 ml/mn usando la ecuación MDRD
7. Pancreatitis crónica o pancreatitis aguda dentro de los 6 meses antes del inicio del estudio
8. El diagnóstico conocido de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas de VIH no son obligatorias) o la infección activa con hepatitis B o C.
9. Enfermedades graves concurrentes que excluyen la administración de terapia
10. Tratamiento con cualquier otro agente de investigación o participando en otro ensayo dentro de los 30 días previos a ingresar a este estudio
11. Embarazo y lactancia materna
12. Pacientes que no están dispuestos o no pueden cumplir con el protocolo
13. Pacientes bajo un régimen de protección legal (tutela, fideicomiso, salvaguardia judicial)
14. Enfermedad infecciosa no controlada activa crónica o actual que requiere antibióticos sistémicos, antifúngicos o tratamiento antiviral
15. Uso actual de medicamentos prohibidos
16. Hipersensibilidad conocida o reacción severa a Ponatinib (Graaph), blinatumomab (Graaph y Graall-B), isatuximab (Graall-T) o sus excipientes.
17. Recepción de vacunas vivos (incluidas atenuadas) o anticipación de la necesidad de tales vacunas durante el estudio

Si los pacientes con PHPO todos:

1. Bloque de rama de paquete izquierdo completo, bloque de rama de paquete derecho más hemiblock anterior izquierdo, bloque bifascicular
2. Historia o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas
3. Bradicardia de descanso clínicamente significativa (<50 latidos por minuto)
4. Síndrome de QT largo congénito o QTCF> 470 ms en la detección de ECG. Si QTC> 470 ms y los electrolitos no están dentro de los rangos normales antes de la dosificación de ponatinib, los electrolitos deben corregirse y luego el paciente se rescata para el criterio QTCF
5. Actualmente toman medicamentos que se sabe que tienen el riesgo de causar QTC o TDP prolongados a menos que los medicamentos puedan cambiarse a alternativas aceptables (es decir, una clase alternativa de agentes que no afectan el sistema de conducción cardíaca), o el participante puede descontinuar con seguridad el medicamento (s).
6. Infarto de miocardio anterior en los últimos 12 meses
7. Enfermedad vascular periférica sintomática
8. Historia de accidente cerebrovascular isquémico o ataques isquémicos transitorios (TIA) en los últimos 12 meses
9. Trastorno hemorrágico significativo o trombofilia no relacionada con la indicación de malignidad subyacente para la participación del estudio
10. Trastornos gastrointestinales, como el síndrome de malabsorción o cualquier otra enfermedad que pueda afectar la absorción oral