Estudio de fase 1 de dosis ascendente múltiple de ALA-3000

Criterios de inclusión:

1. Sujeto masculino o femenino de entre 18 y 65 años en la visita de detección y puede proporcionar consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. En la visita a la detección, los sujetos cumplen con los criterios de diagnóstico y estadístico de trastornos de trastornos mentales-quinto edición (DSM-5) para el trastorno depresivo mayor de episodio único (MDD) o MDD recurrente, sin características psicóticas, basadas en una evaluación clínica y confirmado por la Mini entrevista neuropsiquiatría internacional (MINI).
3. El sujeto es médicamente estable en función del examen físico, el historial médico, los signos vitales (presión arterial, la frecuencia del pulso, la velocidad de respiración, la saturación de oxígeno en sangre y la temperatura), las pruebas de laboratorio clínico y las ECG de 12 derivaciones de 12 derivaciones, y/o antes de la administración de SC en el día 1. Esta determinación debe registrarse en los documentos de origen del sujeto e inicialmente inicial por el investigador.
4. En la visita de detección, los sujetos deben tener una respuesta insuficiente a al menos 2 tratamientos de anuncios orales, al menos uno de los cuales se encuentra en el episodio actual de depresión. El cuestionario de respuesta al tratamiento antidepresivo del Hospital General de Massachusetts (MGH-ATRQ) se utilizará para evaluar la respuesta al tratamiento con EA durante el episodio actual; El historial previo de medicamentos (por ejemplo, registros médicos/farmacéuticos/de prescripción o una carta de un médico tratante, etc.) se utilizará para determinar la respuesta al tratamiento de anuncios en episodios anteriores. Si el episodio actual de depresión del sujeto es> 2 años, el límite superior de duración para evaluar la respuesta al tratamiento es aplicable a solo los últimos 2 años.
5. El sujeto tiene una puntuación total de MADRS de ≥ 22 en la detección.
6. Los sujetos masculinos y femeninos de potencial de maternidad deben estar dispuestos a utilizar un método confiable de anticoncepción (por ejemplo, abstinencia total, condón y espermicida, dispositivo intrauterino [DIU], anticoncepción oral que ha sido estable durante 30 días) durante toda la prueba y al menos 4 meses después de detener el producto de investigación.
7. Los sujetos femeninos de potencial de maternidad deben tener una gonadotropina coriónica β-humana suero negativa (β-HCG) en la visita de detección y una prueba negativa de embarazo de orina antes de la administración de SC el día 1.
8. Los sujetos masculinos y femeninos deben acordar no donar espermatozoides o huevos (OVA, ovocitos) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de recibir el medicamento de investigación.
9. Acepte adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.

Criterios de exclusión:

1. El sujeto tiene antecedentes o signos y síntomas actuales de insuficiencia hepática o renal; significativo cardíaco, vascular, pulmonar, gastrointestinal, endocrino, neurológico, hematológico, reumatológico, trastornos metabólicos o fibromialgia.
2. El sujeto tiene hipertensión no controlada a pesar de la dieta, el ejercicio o una dosis estable de un tratamiento antihipertensivo permitido en la visita de detección, o antes de la administración SC el día 1 (definido como un SBP supino> 140 mmHg o DBP> 90 mmHg); o cualquier historia pasada de crisis hipertensiva.
3. El sujeto tiene aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2 × el límite superior de la bilirrubina normal (ULN) o total> 1.5 × Uln.
4. Subjects with history of or current DSM-5 diagnosis of psychotic disorder, or MDD with psychotic features, post-traumatic stress disorder (PTSD), bipolar or related disorders (confirmed by MINI), obsessive compulsive disorder (current only), intellectual disability (DSM-5 diagnostic codes 317, 318.0, 318.1, 318.2, 315.8, and 319), autism spectrum disorder, Trastorno límite a la personalidad, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad histriónica o trastorno de personalidad narcisista.
5. El sujeto tiene una ideación suicida con la intención de actuar dentro de los 6 meses previos a la visita de detección o el día de estudio del día 1 (predosis) basado en la discreción del investigador o los C-SSRS, o tiene antecedentes de comportamiento suicida en el año pasado, según lo evaluado en el C-SSRS; o el sujeto tiene ideación/intención homicida en la visita de detección o el día 1.
6. El sujeto no tenía respuesta de tratamiento a la ketamina, S-ketamina, R-ketamina, todas las opciones de tratamiento de AD disponibles en la fase doble ciego (basada en MGH-ATRQ), o un curso adecuado de la terapia electroconvulsiva (definida como al menos 7 tratamientos con el juicio electruconado unilateral/bilateral [ECT]), en el episodio depresivo actual de acuerdo con el juicio clínico unilateral/bilateral.
7. El sujeto tiene una puntuación de ≥ 5 en el cuestionario de parada, en cuyo caso la apnea obstructiva del sueño debe descartarse (por ejemplo, el índice de apnea-hipopnea [AHI] debe ser <30). Se puede incluir un sujeto con apnea obstructiva del sueño si está utilizando un dispositivo de presión de vía aérea positiva u otro tratamiento/terapia que esté tratando efectivamente (es decir, AHI <30) su apnea del sueño.
8. Los sujetos que cumplen con los criterios de DSM-5 para el trastorno de consumo de sustancias o alcohol moderados o severos, excepto la nicotina o la cafeína, dentro de los 6 meses previos a la visita de detección.
9. Los sujetos con antecedentes de vida de ketamina, fencinclidina (PCP), dietilamida de ácido lisérgico (LSD) o trastorno relacionado con alucinógenos de 3,4-metilendioximetamphetamina (MDMA) son exclusivos.
10. Los sujetos con resultados positivos de prueba de drogas en orina en la visita de detección o predisen el día 1 para barbitúricos, metadona, opiáceos, cocaína, fenciclidina (PCP) y anfetamina/metanfetaminas se excluirán. Un resultado de prueba positivo para los cannabinoides predise el día 1 es excluyente.
11. Los sujetos con el resultado positivo de la prueba de aliento de alcohol en la visita de detección o predisionan el día 1, o predisen el día 8.
12. El sujeto tiene un historial de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la detección.
13. El sujeto tiene alergias conocidas, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación a la ketamina, S-cetamina, R-cetamina o excipientes en el fármaco de investigación.
14. El sujeto ha tomado cualquier terapia prohibida.
15. Los sujetos han recibido un fármaco de investigación, el tratamiento de la ketamina, S-cetamina, R-cetamina, vacuna o un dispositivo médico de investigación invasivo dentro de los 60 días previos al día de estudio planificado o se inscribió actualmente en un estudio de investigación.
16. Los sujetos están embarazadas o están lactando en la visita de detección o antes de la administración SC el día 1 o planean quedar embarazadas durante el estudio.
17. El sujeto tiene cualquier condición o situación/circunstancia para la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el sujeto (por ejemplo, comprometer el bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas por el protocolo.
18. El sujeto ha tenido una cirugía mayor (por ejemplo, que requiere anestesia general) dentro de las 2 semanas previas a la visita de detección, o no se ha recuperado por completo de la cirugía, o ha planeado una cirugía durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio.
19. Sujetos es un empleado del investigador o el sitio de juicio, con una participación directa en el juicio propuesto u otros juicios bajo la dirección del investigador o el sitio de juicio, o es miembro de la familia de un empleado o del investigador.
20. El sujeto tiene antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de hepatitis B (HBSAG) o anticuerpo de hepatitis C (anti-VHC) positivo u otra enfermedad hepática clínicamente activa, o da positivo por VIH, HBSAG o anti-HCV en la visita de detección.
21. El sujeto tiene anormalidades de CS ECG en la detección o predose el día 1.
22. El sujeto ha recibido estimulación del nervio vagal (VNS) o ha recibido estimulación cerebral profunda (DBS) en el episodio actual de depresión.
23. El sujeto tiene una historia actual o pasada de convulsiones (las convulsiones febriles no complicadas sin secuelas no son exclusivas).
24. El sujeto está tomando una dosis diaria total de benzodiacepinas mayores que el equivalente de 6 mg/día de lorazepam al comienzo de la fase de detección.
25. Los sujetos con cualquier condición médica subyacente donde la elevación de la presión arterial puede representar un riesgo (incluida la enfermedad cardiovascular grave, la lesión cerebral reciente, el aumento de la presión intracraneal, el sangrado intracraneal o el accidente cerebrovascular agudo, la insuficiencia cardíaca inestable, el glaucoma no tratado).
26. Los sujetos tienen una corriente o antecedentes de insuficiencia/condición pulmonar significativa o con una saturación de oxígeno de sangre periférica (SPO2) de <93% en la visita de detección o antes de la administración SC el día 1.
27. El sujeto tiene diabetes mellitus no controlado, como lo demuestra HbA1c> 9% en la visita de detección o historia en los 3 meses anteriores antes de la detección de cetoacidosis diabética, coma hiperglucémico o hipoglucemia grave con pérdida de conciencia.
28. Los sujetos tienen antecedentes de cistitis intersticial o inflamación de la vejiga.
29. El sujeto tiene cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de una reacción del sitio de inyección que progresa a la necrosis subcutánea a bajo discreción del investigador (por ejemplo, pacientes inmunocomprometidos, los sujetos tienen antecedentes de trastorno de la piel grave o reacción del sitio de inyección a abdomen o el sujeto cuyo área abdominal no es adecuada para SC (p. Ej., Nodules, Leses, excursiones, cifrados, infectados).
30. Síntomas significativos, afecciones médicas u otras circunstancias que, en opinión del investigador, impedirían el cumplimiento del protocolo, cooperación adecuada en el ensayo u obteniendo consentimiento informado, o pueden evitar que el sujeto participe de manera segura en el ensayo.
31. Los sujetos que recibieron psicoterapia de cualquier tipo que comenzara, o se cambiara en frecuencia o enfoque, menos de 3 meses antes de la visita de detección.