Un estudio de células asesinas naturales en combinación con atezolizumab en personas con leucemia mielógena aguda

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

• Los sujetos deben tener leucemia mieloide aguda confirmada histológicamente que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios:

  • Refractario a al menos dos intentos de terapia de inducción previa. Un intento se define como un solo ciclo de quimioterapia combinada, como daunorrubicina/antraciclina o un solo ciclo mensual de un agente hipometilante con Venetoclax.
  • Los pacientes con mutaciones FLT3 -ITD o -TKD deben haber recibido al menos un inhibidor comercialmente disponible de FLT3.
  • Los pacientes con mutación NPM1 o reordenamientos de MLL deben ser refractarios a revumenib.
  • Los pacientes con mutaciones en IDH1 o IDH2 deben ser refractarias a al menos un inhibidor comercialmente disponible de IDH1 o IDH2, respectivamente.
  • AML recurrente cuando se produjo una recaída dentro de los 6 meses posteriores a la logración de una remisión completa inicial.
  • Los pacientes deben haber fallado en agentes aprobados por la FDA previos o, en opinión del médico tratante, tienen una probabilidad suficientemente baja de respuesta a los agentes aprobados por la FDA existentes para garantizar el tratamiento en un protocolo de investigación.

Otros criterios de inclusión:

• Los pacientes de 18 a 70 años son elegibles.
• Debe tener un individuo relacionado con el haplotipo que no coincida con el haplotipo que cumpla con los criterios para la donación celular de acuerdo con las pautas de hechos.
• Los pacientes deben tener el estado de rendimiento de Karnofsky ≥70%.
• Función cardíaca adecuada como se define como una fracción de eyección del VI sistólica ≥50% en reposo y ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Corazón de Nueva York III o IV.
• Función pulmonar adecuada definida como un SPO2 en reposo ≥ 92% en el aire de la habitación en reposo.
• Bilirrubina sérica ≤ 5 mg/dL.
• AST y ALT ≤ 2.5x Uln a menos que se crea que está relacionado con la enfermedad.
• Aclaración de creatinina estimada o medida> 50 ml/min.
• Los sujetos deben estar libres de toda la supresión inmune sistémica durante al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia prevista.
• Para las mujeres de potencial de maternidad: acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales) o usar la anticoncepción y el acuerdo para abstenerse de donar huevos, como se define a continuación: las mujeres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab. Las mujeres deben abstenerse de donar huevos durante este mismo período.
• Prueba negativa de VIH en la detección.
• Se permite la prueba de antígeno de superficie de hepatitis B negativo (HBSAG) en la detección o HBSAG positivo si se documenta un ensayo negativo de HBCAB o un ensayo de virus de hepatitis B negativo (VHB) (ADN <500 UI/ml).
• La prueba de anticuerpo negativo del virus de la hepatitis C (VHC) en la detección, o la prueba positiva de anticuerpos contra el VHC seguida de una prueba negativa de ARN de VHC en la detección de la prueba de ARN del VHC debe realizarse para pacientes que tienen una prueba de anticuerpo VHC positiva.
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable durante 2 semanas antes de la inscripción.

• Tiempo del tratamiento en relación con las terapias anteriores:

  • Se permite la terapia de puente con Hydrea, pero se requiere que se reduzca antes de la infusión NK.
  • Cualquier tratamiento biológico experimental debe suspenderse por al menos 5 vidas medias antes del inicio de la terapia de estudio.
  • Los pacientes deben estar> 5 vidas a medias de la recepción de otras terapia citotóxica o dirigida.

Criterios de exclusión:

• Trasplante de células hematopoyéticas alogénicas previas.
• Sujetos con leucemia SNC activa/no controlada. Los sujetos con enfermedad previa del SNC no deben tener evidencia detectable de enfermedad del LCR durante al menos 4 semanas antes de la inscripción.
• Se excluyen los sujetos que requieren inmunosupresión sistémica para cualquier indicación.

• Enfermedad cardiovascular significativa, según lo definido por:

  • New York Heart Association Clase II o una mayor insuficiencia cardíaca congestiva.
  • Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otra enfermedad vascular arterial dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio
  • Arritmia inestable
  • Angina inestable
• Sujetos con enfermedad extramedular aislada sin evidencia de afectación de la médula ósea por inmunohistoquímica.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes o tienen la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab. Las mujeres con potencial de maternidad deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio con atezolizumab.
• Infección severa o no controlada antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con antibióticos orales terapéuticos o IV dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, excluyendo los agentes antimicrobianos profilácticos.
• Historia de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizadora (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en el examen de tomografía computarizada (TC).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado> 1.5 mmol/L, calcio> 12 mg/dL, o calcio corregido mayor que Uln)

• Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, anti-phospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple esclerosis, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunes que están en la hormona de reemplazo de tiroides son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simplex cronicus o vitiligo con manifestaciones dermatológicas solamente (por ejemplo, se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir <10% de la superficie del cuerpo.
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No ha habido una aparición de exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requiere psoralen más ultravioleta A radiación, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral, o corticosteroides de alta potencia o orales en los 12 meses anteriores.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (una vez mensuales o con mayor frecuencia)
• Personas que no cumplen con los criterios de la función de edad y órganos especificados anteriormente.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

Criterios de inclusión de donantes:

• Los donantes deben ser elegibles para la aféresis de acuerdo con las pautas de hechos estándar.
• Los donantes no deben tener un genotipo HLA reactivo contra anticuerpos anti-HLA en el receptor.