Um estudo de células assassinas naturais em combinação com atezolizumab em pessoas com leucemia mielogênica aguda

Critérios de inclusão:

Critérios de inclusão específicos da doença:

• Os sujeitos devem ter leucemia mielóide aguda confirmada histologicamente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios:

  • Refratário a pelo menos duas tentativas de terapia de indução anterior. Uma tentativa é definida como um único ciclo de quimioterapia combinada, como daunorrubicina/antraciclina ou um único ciclo mensal de um agente hipometilador com venetoclax.
  • Pacientes com mutações FLT3 -ITD ou -TKD devem ter recebido pelo menos um inibidor disponível comercialmente do FLT3.
  • Pacientes com mutação NPM1 ou rearranjos da MLL devem ser refratários ao revumenibe.
  • Pacientes com mutações no IDH1 ou IDH2 devem ser refratários a pelo menos um inibidor disponível comercialmente de IDH1 ou IDH2, respectivamente.
  • LMA recidivada quando a recaída ocorreu dentro de 6 meses após a obtenção de uma remissão completa inicial.
  • Os pacientes devem ter falhado com agentes aprovados pelo FDA anteriores ou, na opinião do médico tratador, têm uma probabilidade suficientemente baixa de resposta aos agentes aprovados pela FDA existentes para justificar o tratamento em um protocolo de investigação.

Outros critérios de inclusão:

• Pacientes de 18 a 70 anos são elegíveis.
• Deve ter um indivíduo relacionado disponível e incompatível com haplótipo que atenda aos critérios para doação de células de acordo com as diretrizes de fato.
• Os pacientes devem ter status de desempenho de Karnofsky ≥70%.
• Função cardíaca adequada, conforme definido como uma fração sistólica de ejeção do VE ≥50% em repouso e ausência da insuficiência cardíaca congestiva do estágio III da Associação de Nova York.
• Função pulmonar adequada conforme definido como um SPO2 em repouso ≥ 92% no ar ambiente em repouso.
• Bilirrubina sérica ≤ 5 mg/dL.
• AST e ALT ≤ 2,5x ULN, a menos que se considere relacionado à doença.
• Depuração estimada ou medida da creatinina> 50 ml/min.
• Os indivíduos devem estar livres de toda a supressão imunológica sistêmica por pelo menos 4 semanas antes do início da terapia pretendida.
• Para as mulheres de potencial de gravidez: o acordo de permanecer abstinente (abster -se de relações heterossexuais) ou use a contracepção e a concordância para abster -se de doar ovos, conforme definido abaixo: as mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e 5 meses após a dose final de Atezoliz. As mulheres devem se abster de doar ovos durante o mesmo período.
• Teste negativo de HIV na triagem.
• O teste negativo de antígeno da superfície da hepatite B (HBSAG) na triagem ou HbsAg positivo for permitido se um HBCAB negativo ou um vírus quantitativo negativo da hepatite B (HBV) (DNA <500 UI/ML) são documentados.
• Teste de anticorpo negativo do vírus da hepatite C (HCV) na triagem, ou teste de anticorpo positivo do HCV, seguido de um teste de RNA negativo de HCV na triagem do teste de RNA do HCV, deve ser realizado para pacientes que possuem um teste de anticorpo de HCV positivo.
• Para pacientes que recebem anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável por 2 semanas antes da inscrição.

• Tempo do tratamento em relação às terapias anteriores:

  • A terapia de ponte com horras é permitida, mas é necessária para ser afilada antes da infusão de NK.
  • Quaisquer tratamentos biológicos experimentais devem ser descontinuados por pelo menos 5 meias-vidas anteriores ao início da terapia do estudo.
  • Os pacientes devem ser> 5 meias-vidas desde o recebimento de outras terapia citotóxica ou direcionada.

Critérios de exclusão:

• Transplante de células hematopoiéticas alogênicas anteriores.
• Indivíduos com leucemia do SNC ativa/não controlada. Indivíduos com doença anterior do SNC não devem ter evidências detectáveis ​​da doença do LCR por pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
• Os indivíduos que requerem imunossupressão sistêmica para qualquer indicação são excluídos.

• Doença cardiovascular significativa, conforme definido por:

  • New York Heart Association Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
  • Infarto do miocárdio, acidente cerebrovascular ou outras doenças vasculares arteriais dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Arritmia instável
  • Angina instável
• Indivíduos com doença extramedular isolada sem evidência de envolvimento da medula óssea por imuno -histoquímica.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pretendem engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumab. Mulheres de potencial de gravidez devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo com atezolizumab.
• Infecção grave ou não controlada antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento com antibióticos orais ou IV terapêuticos dentro de duas semanas antes do início do tratamento do estudo, excluindo agentes antimicrobianos profiláticos.
• História da fibrose pulmonar idiopática, organizando pneumonia (por exemplo, obliteros de bronquiolite), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de triagem (TC).
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado> 1,5 mmol/L, cálcio> 12 mg/dL ou cálcio corrigido maior que ULN)

• Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, anti-phospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple Esclerose, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo relacionado a auto-imune que estão no hormônio da substituição da tireóide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlados que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simplex crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir <10% da área da superfície corporal.
    • A doença é bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência.
    • Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requer psoralen e radiação ultravioleta a, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina oral ou corticosteróides oral de alta potência nos 12 meses anteriores.
• Efusão pleural não controlada, derrame pericárdico ou ascites que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez mensalmente ou com mais frequência)
• Pessoas que não atendem aos critérios de função de idade e órgão especificados acima.
• História de reações anafiláticas alérgicas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida aos produtos de células do ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação do atezolizumab.

Critérios de inclusão de doadores:

• Os doadores devem ser elegíveis para a afrese de acordo com as diretrizes de fatos padrão.
• Os doadores não devem ter um genótipo HLA reativo contra anticorpos anti-HLA no destinatário.