Dosificación de precisión de ibuprofeno oral para PDA, un RCT piloto (MIPD-PDA)
Modelo de dosificación de precisión informada de ibuprofeno oral para el tratamiento del conducto de patente persistente arteriosus: un ensayo de viabilidad controlada aleatoria piloto
Los recién nacidos nacidos temprano están en riesgo de un problema de salud grave llamado Patent Ductus arteriosus (PDA). PDA es un pasaje entre el corazón y el pulmón que puede causar complicaciones potencialmente mortales, como sangrar en el cerebro o incluso la muerte, si permanece abierto y grande. Cuando se necesita el cierre de PDA, los médicos hacen todo lo posible lo antes posible. El ibuprofeno es la mejor droga para cerrar el PDA, pero solo funciona para el 50% de los recién nacidos pequeños. Los investigadores han demostrado antes que los recién nacidos pequeños manejan el ibuprofeno de manera diferente y la cantidad de ibuprofeno activo que alcanza su sangre puede ser muy impredecible. Los estudios han demostrado que si suficiente ibuprofeno llega al cuerpo, puede cerrar el PDA. Por lo tanto, los investigadores diseñaron este estudio para ver si es posible dar a cada recién nacido la cantidad correcta de ibuprofeno que su cuerpo necesita para cerrar el PDA. Los investigadores compararán dos formas de dar ibuprofeno en un pequeño número de recién nacidos: 1 - cantidad estándar de ibuprofeno con todos, que es la atención habitual o 2 dosis de ibuprofeno que se cambiarán en función de cuánto ibuprofeno activo ha alcanzado el cuerpo y qué tan bien se está cerrando el PDA de los recién nacidos. Luego, los investigadores compararán el número de PDA cerrados en cada grupo y monitorearán de cerca cualquier posible desafío para esta nueva práctica. Al hacer este proyecto, los objetivos se pueden resumir a continuación:
A. Objetivo principal: determinar si es factible ejecutar con éxito un estudio más amplio en el futuro.
B. Objetivos secundarios
- Para evaluar qué tan bien y qué tan segura funciona el método personalizado (MIPD), utilizando una herramienta llamada WAPPS-PDA para guiar la dosificación.
- Para comparar la efectividad y la seguridad del método personalizado con la dosificación estándar de ibuprofeno.
- Identificar los niveles de drogas en la sangre (Cmin, AUC0-24, AUC0-72) que están asociados con respuesta completa, parcial o ninguna respuesta al tratamiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción general del diseño del estudio:
Este ensayo clínico es un estudio de un solo centro, aleatorizado, aleatorizado, controlado, triple-ciego diseñado para evaluar la viabilidad y efectividad de la dosificación de precisión informada del modelo (MIPD) de ibuprofeno oral en comparación con la dosificación estándar para el tratamiento del ductus arteriosus de la patente (PDA) en los neonatos de orden olor pretroleros (≤27+6 semanas de edad gestacional). El ensayo evalúa tanto la viabilidad operativa como los resultados clínicos, con un enfoque en el uso de un módulo de predicción farmacocinético (PK) proporcionado por el servicio farmacocinético de población accesible para la web (WAPPS-PDA).
• brazo de dosificación estándar: los participantes en este brazo reciben el régimen de ibuprofeno oral estándar utilizado en la unidad. El tratamiento comienza con una dosis de carga inicial, seguida de dos dosis más pequeñas administradas a intervalos de 24 horas. Mientras que las muestras PK y los ecocardiogramas dirigidos se recopilan a los mismos intervalos que en el brazo de dosificación de precisión, estos puntos de datos no influyen en las decisiones de dosificación.
• brazo de dosificación de precisión informada por modelo (MIPD): los participantes en este brazo inicialmente reciben la misma dosis de carga de ibuprofeno que los del brazo de dosificación estándar. Las dosis posteriores se ajustan utilizando datos PK en tiempo real y evaluaciones ecocardiográficas a través de la herramienta WAPPS-PDA. Esta herramienta emplea un modelo de pronóstico bayesiano para analizar muestras de sangre recolectadas en 6, 30 y 54 horas dosis postinicial, combinando estos resultados con el nivel de respuesta PDA observado en los ecocardiogramas específicos para ajustar dinámicamente la dosis. Los ajustes de la dosis se revisan cada 12 horas para garantizar un tratamiento personalizado basado en la respuesta farmacológica específica del recién nacido, optimizando las posibilidades de un cierre efectivo de PDA.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Samira Samiee-Zafarghandy, MD, FRCPC
- Número de teléfono: 73568 1-905-521-2100
- Correo electrónico: samiees@mcmaster.ca
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canadá, L8N 3Z2
- Reclutamiento
- McMaster Children's Hospital - Neonatal Intensive Care Unit
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Contacto:
- Samira Samiee-Zafarghandy, MD, FRCPC
- Número de teléfono: 73568 1-905-521-2100
- Correo electrónico: samiees@mcmaster.ca
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Contacto:
- Heather Johnson, BScN
- Correo electrónico: johnsh30@mcmaster.ca
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Investigador principal:
- Samira Samiee-Zafarghandy, MD, FRCPC
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Neonatos con una edad gestacional de ≤27+6 semanas
- Ingresado en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en el Hospital McMaster Children (MCH)
- Diagnosticado con PDA que necesita tratamiento basado en la ecocardiografía neonatal dirigida (TNECHO) realizada antes de 27+6 CGA o edad postnatal de 3 días, lo que ocurra más tarde.
- Obtenido consentimiento de los padres.
Criterios de exclusión:
- Grandes anormalidades congénitas o genéticas
- Evidencia de insuficiencia hepática o renal clínica o bioquímica (AST> 225 U/L, ALT> 150 U/L, o creatinina sérica> 130 µmol/L)
- Sepsis: según lo definido por la sepsis no controlada/activa confirmada que impedirá cualquier tratamiento de PDA
- Contraindicaciones para recibir ibuprofeno oral:
- Hiperbilirrubinemia severa que necesita transfusión de intercambio
- Intolerancia a la alimentación severa
- Enterocolitis necrotizante (NEC)
- Perforación gastrointestinal
- Sangrado activo
- Trombocitopenia severa (<50 × 109/L)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Dosificación estándar
Dosificación estándar basada en PNA de ibuprofeno [<= 72 horas PNA: 10/5/5 Q24HRS vs> 72 horas PNA 20/10/10 Q24HRS].
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La dosificación estándar administra ibuprofeno sin ajustes, comenzando con una dosis de carga inicial seguida de dos dosis de mantenimiento a intervalos de 24 horas: 10/5/5 mg/kg para lactantes de edades de ≤72 horas y 20/10/10 mg/kg para aquellos> 72 horas de edad.
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Experimental: Dosificación de precisión
Régimen basado en PNA Solo para la dosis inicial, el resto del régimen se guiará por un MIPD, utilizando un servicio farmacocinético de población accesible para la web (WAPPS-PDA).
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Dosificación de precisión (dosificación de precisión informada del modelo-MIPD): comienza con la misma dosis de carga inicial que el brazo de dosificación estándar, con dosis posteriores ajustadas en función de un modelo de pronóstico bayesiano que integra PK y datos ecocardiográficos en tiempo real.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Viabilidad del reclutamiento
Periodo de tiempo: De la dosis intial a 96 horas después.
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La viabilidad será evaluada por la capacidad de aleatorizar al menos el 15% de todos los pacientes elegibles durante el período de estudio.
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De la dosis intial a 96 horas después.
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Puntualidad de la disponibilidad de resultados de muestra PK
Periodo de tiempo: De la dosis inicial a 96 horas después
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La viabilidad se evaluará mediante la capacidad de obtener resultados para al menos el 80% de las muestras farmacocinéticas (PK) dentro de las 4 horas posteriores a la recolección de muestras.
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De la dosis inicial a 96 horas después
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Puntualidad de los datos de dosificación de recarga para el brazo de intervención
Periodo de tiempo: De la dosis inicial a 96 horas después
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La viabilidad será evaluada por la capacidad de generar datos de dosificación para la administración de recarga dentro de las 14 horas de la dosis anterior en al menos el 80% de los sujetos en el brazo de intervención.
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De la dosis inicial a 96 horas después
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Finalización oportuna del ecocardiograma neonatal dirigido diario (TNecho)
Periodo de tiempo: De la dosis inicial a 96 horas después
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La viabilidad será evaluada por la capacidad de realizar TNecho diario dentro de las 4 a 8 horas anteriores a la próxima dosis programada en al menos el 80% de los sujetos.
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De la dosis inicial a 96 horas después
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Recomendación oportuna de puntuación TNecho y dosificación de precisión informada por el modelo (MIPD)
Periodo de tiempo: De la dosis inicial a 96 horas después
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La viabilidad se evaluará mediante la capacidad de calificar el TNecho, asignar agrupación de capacidad de respuesta y proporcionar la recomendación de MIPD para la segunda y tercera dosis de ibuprofeno oral dentro de las 24 horas de la dosis anterior en al menos el 80% de los sujetos.
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De la dosis inicial a 96 horas después
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Logro de la concentración de mínimo objetivo y AUC (solo brazo de intervención)
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 72 horas
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Este resultado exploratorio evaluará la proporción de participantes en el brazo de intervención que alcanzan la concentración de mínimo objetivo predefinido, AUC₀-₂₄ y AUC₀-₇₂.
Los resultados se resumirán descriptivamente y se compararán dentro del grupo de intervención.
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De la primera dosis a 72 horas
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Concentración máxima de ibuprofeno (Cmax) ≤80 µg/ml (solo brazo de intervención)
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 72 horas
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Este resultado evaluará la proporción de participantes de brazo de intervención cuya concentración máxima de ibuprofeno (CMAX) permanece en o inferior al límite predefinido de 80 µg/ml.
Los resultados se describirán y compararán con el umbral predefinido.
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De la primera dosis a 72 horas
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Dosis diaria de ibuprofeno ≤40 mg/kg (solo brazo de intervención)
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 72 horas
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Este resultado evaluará la proporción de participantes en el brazo de intervención cuya dosis diaria de ibuprofeno no excede los 40 mg/kg.
La frecuencia de los participantes que cumple con este umbral de dosificación se resumirá de manera descriptiva.
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De la primera dosis a 72 horas
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Cierre de la patente Ductus arteriosus (PDA)
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 14 días
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Este resultado evaluará la proporción de participantes con el cierre confirmado ecocardiográficamente de la PDA después del tratamiento.
Los resultados se resumirán y compararán entre los grupos de estudio.
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De la primera dosis a 14 días
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Necesidad de farmacoterapia repetida
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 14 días
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Este resultado evaluará la proporción de participantes que requieren un curso repetido del tratamiento con PDA farmacológica dentro de los 14 días posteriores a la completación del curso inicial.
Los resultados se informarán descriptivamente.
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De la primera dosis a 14 días
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Necesidad de ligadura quirúrgica
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 14 días
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Este resultado evaluará la proporción de participantes que requieren ligadura quirúrgica de la PDA debido a permeabilidad persistente o deterioro clínico.
Los resultados se resumirán para ambos grupos de estudio.
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De la primera dosis a 14 días
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Interrupción del tratamiento
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 14 días
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Este resultado describirá la proporción de participantes cuyo tratamiento con ibuprofeno se interrumpió antes de la finalización debido a preocupaciones clínicas o de seguridad.
Los resultados se compararán descriptivamente.
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De la primera dosis a 14 días
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Ocurrencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: De la primera dosis a 14 días
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Este resultado describirá la proporción de participantes que experimentan al menos un evento adverso durante el período de seguimiento.
Los eventos se clasificarán por gravedad y relación con el fármaco del estudio, y se resumirán descriptivamente.
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De la primera dosis a 14 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Samira Samiee-Zafarghandy, MD, FRCPC, McMaster University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- McEneny-King A, Foster G, Iorio A, Edginton AN. Data Analysis Protocol for the Development and Evaluation of Population Pharmacokinetic Models for Incorporation Into the Web-Accessible Population Pharmacokinetic Service - Hemophilia (WAPPS-Hemo). JMIR Res Protoc. 2016 Dec 7;5(4):e232. doi: 10.2196/resprot.6559.
- Euteneuer JC, Kamatkar S, Fukuda T, Vinks AA, Akinbi HT. Suggestions for Model-Informed Precision Dosing to Optimize Neonatal Drug Therapy. J Clin Pharmacol. 2019 Feb;59(2):168-176. doi: 10.1002/jcph.1315. Epub 2018 Sep 11.
- Van Overmeire B, Touw D, Schepens PJ, Kearns GL, van den Anker JN. Ibuprofen pharmacokinetics in preterm infants with patent ductus arteriosus. Clin Pharmacol Ther. 2001 Oct;70(4):336-43.
- Hirt D, Van Overmeire B, Treluyer JM, Langhendries JP, Marguglio A, Eisinger MJ, Schepens P, Urien S. An optimized ibuprofen dosing scheme for preterm neonates with patent ductus arteriosus, based on a population pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Br J Clin Pharmacol. 2008 May;65(5):629-36. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03118.x. Epub 2008 Feb 27.
- Engbers AGJ, Voller S, Flint RB, Goulooze SC, de Klerk J, Krekels EHJ, van Dijk M, Willemsen SP, Reiss IKM, Knibbe CAJ, Simons SHP. The Effect of Ibuprofen Exposure and Patient Characteristics on the Closure of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants. Clin Pharmacol Ther. 2022 Aug;112(2):307-315. doi: 10.1002/cpt.2616. Epub 2022 May 6.
- Barzilay B, Youngster I, Batash D, Keidar R, Baram S, Goldman M, Berkovitch M, Heyman E. Pharmacokinetics of oral ibuprofen for patent ductus arteriosus closure in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Mar;97(2):F116-9. doi: 10.1136/adc.2011.215160. Epub 2011 Aug 11.
- Samiee-Zafarghandy S, van Donge T, Fusch G, Pfister M, Jacob G, Atkinson A, Rieder MJ, Smit C, Van Den Anker J. Novel strategy to personalise use of ibuprofen for closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Arch Dis Child. 2022 Jan;107(1):86-91. doi: 10.1136/archdischild-2020-321381. Epub 2021 May 11.
- Mitra S, Florez ID, Tamayo ME, Mbuagbaw L, Vanniyasingam T, Veroniki AA, Zea AM, Zhang Y, Sadeghirad B, Thabane L. Association of Placebo, Indomethacin, Ibuprofen, and Acetaminophen With Closure of Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Mar 27;319(12):1221-1238. doi: 10.1001/jama.2018.1896.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades cardíacas
- Trabajo de parto prematuro, obstétrico
- Complicaciones obstétricas del parto
- Complicaciones del embarazo
- Anomalías congénitas
- Anomalías cardiovasculares
- Defectos Cardíacos Congénitos
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Nacimiento prematuro
- Conducto Arterioso, Patente
Otros números de identificación del estudio
- HiREB #16287
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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