Un estudio clínico de fase II que evalúa el entinostato con o sin anlotinib + fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2) negativo que recayó o progresó después de la terapia endocrina

Criterios de inclusión:

1. Firmar un formulario de consentimiento informado;
2. Mujer, de 18 años o más;
3. El estado físico del paciente según el Grupo de Colaboración de Tumores del Este (ECOG) es 0-1;
4. El tiempo de supervivencia esperado del paciente es ≥3 meses;
5. Pacientes con cáncer de mama diagnosticadas como HR-positivo y HER-2 negativo mediante tipificación histopatológica y molecular del tumor (basado en el informe más reciente); 1) Receptor hormonal positivo se refiere a receptor de estrógeno (ER) positivo, receptor de progesterona (PR) negativo o positivo (≥1% de células con tinción positiva se consideran receptor positivo); 2) HER-2 negativo significa: el resultado inmunohistoquímico de la prueba de la muestra patológica es 0 o 1+; O un resultado inmunohistoquímico de 2+ y una prueba ISH o FISH negativa.
6. El sujeto ha recibido al menos una línea de terapia endocrina así como terapia con inhibidor de CDK 4/6 en una etapa irresecable de recurrencia localmente avanzada o metástasis; O ocurrió recurrencia de la enfermedad durante ET combinado con inhibidores de CDK4/6 como terapia adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento.
7. El sujeto no ha recibido quimioterapia o terapia ADC para enfermedad metastásica.
8. Al menos una lesión diana medible fue evaluada por el investigador de acuerdo con RECIST 1.1.
9. Sin metástasis cerebral activa conocida o enfermedad leptomeníngea.

10. El paciente debe tener función orgánica adecuada dentro de 1 semana (7 días) antes del inicio de la administración del estudio, como se define a continuación:

    • Hematología: Hemoglobina (HgB) ≥80 g/L, recuento de plaquetas ≥100×10⁹ /L, recuento absoluto de neutrófilos ≥1.0×10⁹ /L.

Nota: No se permite transfusión de plaquetas dentro de los 3 días anteriores a estas pruebas de laboratorio, no se permite transfusión de glóbulos rojos dentro de los 14 días, y no se permite factor de crecimiento hematopoyético (G-CSF pegilado, 14 días para eritropoyetina) dentro de los 7 días. No transfusión de sangre o uso de fármacos auxiliares de aumento de glóbulos blancos, plaquetas como citoquinas o fármacos de eritropoyetina dentro de las 2 semanas previas a la prueba de cribado.

• Función renal: Creatinina sérica (Cre) ≤1.5× límite superior de lo normal (ULN), o tasa de filtración glomerular (eGFR) ≥60 mL/min/1.73m². Proteína en orina <2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1g.

• Función hepática: Bilirrubina total ≤1.5×ULN; Si hay síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3 mg/dL; Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×ULN; Si hay metástasis hepática, tanto ALT como AST deben ser ≤5×ULN; Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5×ULN; Si hay metástasis ósea, debe ser ≤5×ULN.

  9. La ecocardiografía muestra fracción de eyección izquierda (LVEF) ≥50% e intervalo QTc ≤480 ms.

  10. Pacientes femeninas en el período premenopáusico o perimenopáusico que aceptan usar el agonista de la hormona liberadora de luteinizante (LHRH) concomitante pueden ser incluidas. Aquellas que cumplan cualquiera de los siguientes criterios pueden considerarse haber alcanzado la menopausia, pero aquellas que no cumplan los criterios para ser consideradas premenopáusicas o perimenopáusicas:

• Haber sido sometidas a ooforectomía bilateral en el pasado;
• Edad ≥60 años;
• Edad <60 años, menopausia natural ≥12 meses, sin quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o castración de función ovárica durante este período, niveles sanguíneos de hormona folículo-estimulante (FSH) y estradiol (E2) dentro del rango posmenopáusico (juzgado en combinación con el rango de referencia del centro de investigación); 11. Las pacientes que son fértiles deben aceptar usar métodos de anticoncepción reconocidos como efectivos (incluyendo condones con esperma inactivado, separadores vaginales, anticonceptivos orales o inyectables, etc.) o abstenerse de actividad sexual durante su participación en el estudio y durante 3 meses después del cese del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes no deben ser incluidos si ocurre cualquiera de las siguientes condiciones:

  1. Metástasis viscerales sintomáticas u otras condiciones, crisis visceral, o el investigador considera inapropiado el uso de terapia endocrina;
  2. El paciente tiene metástasis del sistema nervioso central pasadas o presentes, o enfermedad leptomeníngea, metástasis cerebrales;
  3. Uso previo de degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD, como fulvestrant) o inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) (como entinostat, chidamida, etc.) o inhibidores de tirosina quinasa de múltiples dianas de molécula pequeña (como apatinib, anlotinib, etc.) o inhibidores de la vía PAM (como inhibidor de PI3K Alpelisib, inhibidor de AKT Capivasertib, inhibidor de MTOR everolimus, etc.).
  4. Alergia conocida a SERD, entinostat u otros fármacos con estructura de benzamida (como tiaprida, remoxiprida, cleboprida, etc.), anlotinib;
  5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
  6. Coexistencia con otros tumores malignos, a menos que se haya administrado tratamiento radical y no haya evidencia de recurrencia o metástasis;
  7. Hay derrame pericárdico que requiere drenaje, derrame pleural con síntomas clínicos evidentes o ascitis;
  8. Otras circunstancias que el investigador considere inadecuadas para la inclusión.