Um Estudo Clínico de Fase II a Avaliar o Entinostat com ou sem Anlotinib + Fulvestrant para o Tratamento do Cancro da Mama Avançado com Recetores Hormonais (HR) Positivos e Recetor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER-2) Negativo que Recidivou ou Progrediu Após Terapia Endócrina

Critérios de Inclusão:

1. Assinar o formulário de consentimento informado;
2. Sexo feminino, idade igual ou superior a 18 anos;
3. Estado físico do paciente segundo o Eastern Tumor Collaboration Group (ECOG) de 0-1;
4. Tempo de sobrevivência esperado do paciente ≥3 meses;
5. Pacientes com cancro da mama diagnosticados como HR-positivo e HER-2 negativo por tipagem histopatológica e molecular do tumor (com base no relatório mais recente); 1) Receptor hormonal positivo refere-se a receptor de estrogénio (ER) positivo, receptor de progesterona (PR) negativo ou positivo (≥1% de células com coloração positiva são consideradas receptor positivo); 2) HER-2 negativo significa: o resultado imuno-histoquímico do teste da amostra patológica é 0 ou 1+; Ou um resultado imuno-histoquímico de 2+ e um teste ISH ou FISH negativo.
6. O sujeito recebeu pelo menos uma linha de terapia endócrina, bem como terapia com inibidor de CDK 4/6 numa fase localmente avançada de recidiva ou metástase irressecável; Ou ocorreu recidiva da doença durante a ET combinada com inibidores de CDK4/6 como terapia adjuvante ou dentro de 12 meses após o fim do tratamento.
7. O sujeito não recebeu quimioterapia ou terapia ADC para doença metastática
8. Pelo menos uma lesão alvo mensurável foi avaliada pelo investigador de acordo com RECIST 1.1
9. Sem metástases cerebrais ativas conhecidas ou doença leptomeníngea

10. O paciente deve ter função orgânica adequada dentro de 1 semana (7 dias) antes do início da administração do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hematologia: Hemoglobina (HgB) ≥80 g/L, contagem de plaquetas ≥100×10^9 /L, contagem absoluta de neutrófilos ≥1.0×10^9 /L.

Nota: Não é permitida transfusão de plaquetas nos 3 dias anteriores a estes testes laboratoriais, transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida nos 14 dias anteriores, e fator de crescimento hematopoiético (G-CSF peguilado, 14 dias para eritropoietina) não é permitido nos 7 dias anteriores. Nenhuma transfusão de sangue ou uso de medicamentos auxiliares para aumentar glóbulos brancos ou plaquetas, como citocinas ou medicamentos de eritropoietina, dentro de 2 semanas antes do teste de rastreio.

• Função renal: Creatinina sérica (Cre) ≤1.5× limite superior do normal (ULN), ou taxa de filtração glomerular (eGFR) ≥60 mL/min/1.73m². Proteína na urina <2+ ou quantificação de proteína na urina de 24 horas <1g

• Função hepática: Bilirrubina total ≤1.5×ULN; Se síndrome de Gilbert estiver presente, bilirrubina total ≤3 mg/dL; Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3×ULN; Se houver metástase hepática, tanto ALT como AST devem ser ≤5×ULN; Fosfatase alcalina (ALP) ≤2.5×ULN; Se houver metástase óssea, deve ser ≤5×ULN.

  9. Ecocardiografia mostra fração de ejeção esquerda (LVEF) ≥50% e intervalo QTc ≤480 ms.

  10. Pacientes do sexo feminino no período pré-menopausa ou perimenopausa que concordem em usar o agonista de hormona libertadora de luteinizante (LHRH) concomitante podem ser incluídas. Aquelas que cumpram qualquer um dos seguintes critérios podem ser consideradas como tendo atingido a menopausa, mas aquelas que não cumpram os critérios para serem consideradas pré-menopáusicas ou perimenopáusicas:

• Terem sido submetidas a ooforectomia bilateral no passado;
• Idade ≥60 anos;
• Idade <60 anos, menopausa natural ≥12 meses, sem quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou castração da função ovariana durante este período, níveis de hormona folículo-estimulante (FSH) e estradiol (E2) no sangue dentro da faixa pós-menopausa (avaliados em conjunto com o intervalo de referência do centro de investigação); 11. Pacientes que sejam férteis devem concordar em usar métodos de contraceção reconhecidos como eficazes (incluindo preservativos com espermatozoides inativados, separadores vaginais, contraceptivos orais ou injetáveis, etc.) ou abster-se de atividade sexual durante a sua participação no estudo e durante 3 meses após a cessação do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Os pacientes não devem ser incluídos se ocorrer qualquer uma das seguintes condições:

  1. Metástases viscerais sintomáticas ou outras condições, crise visceral, ou o investigador considerar inadequado o uso de terapia endócrina;
  2. O paciente tem metástases do sistema nervoso central passadas ou presentes, ou doença leptomeníngea, metástases cerebrais;
  3. Uso anterior de degradadores seletivos do recetor de estrogénio (SERD, como fulvestranto) ou inibidores da histona desacetilase (HDAC, como entectamina, chidamida, etc.) ou inibidores de tirosina quinase multi-alvo de pequena molécula (como apatinibe, anlotinibe, etc.) ou inibidores da via PAM (como inibidor de PI3K Alpelisibe, inibidor de AKT Capivasertibe, inibidor de MTOR everolimo, etc.
  4. Alergia conhecida a SERD, entinostato, ou outros medicamentos com estrutura de benzamida (como tipaprida, remopril, clopraprida, etc.), anlotinibe;
  5. Mulheres grávidas ou a amamentar;
  6. Coexistência com outros tumores malignos, a menos que tenha sido administrado tratamento radical e não haja evidência de recidiva ou metástase;
  7. Há derrame pericárdico que requeira drenagem, derrame pleural com sintomas clínicos evidentes ou ascite;
  8. Outras circunstâncias que o investigador considere inadequadas para inclusão.