Eine klinische Phase-II-Studie zur Bewertung von Entinostat mit oder ohne Anlotinib + Fulvestrant zur Behandlung von hormonrezeptorpositivem (HR-positivem), humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (HER-2)-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, der nach endokriner Therapie rezidiviert oder progrediert ist

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnung eines informierten Einwilligungsformulars;
2. Weiblich, 18 Jahre oder älter;
3. Der physische Status der Patientin gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ist 0-1;
4. Die erwartete Überlebenszeit der Patientin beträgt ≥3 Monate;
5. Patientinnen mit Brustkrebs, die durch tumorhistopathologische und molekularpathologische Typisierung (basierend auf dem aktuellsten Bericht) als HR-positiv und HER-2-negativ diagnostiziert wurden; 1) Hormonrezeptor-positiv bedeutet Östrogenrezeptor (ER) positiv, Progesteronrezeptor (PR) negativ oder positiv (≥1% positiv gefärbte Zellen gelten als rezeptorpositiv); 2) HER-2-negativ bedeutet: Das immunhistochemische Ergebnis der pathologischen Probenuntersuchung ist 0 oder 1+; Oder ein immunhistochemisches Ergebnis von 2+ und ein negatives ISH- oder FISH-Testergebnis.
6. Die Probandin hat mindestens eine Linie einer endokrinen Therapie sowie eine CDK4/6-Inhibitor-Therapie in einem nicht resektablen Stadium einer lokal fortgeschrittenen Rezidiv- oder Metastasierungserkrankung erhalten; Oder es trat ein Krankheitsrezidiv während einer ET in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren als adjuvante Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Behandlung auf.
7. Die Probandin hat für die metastasierte Erkrankung keine Chemotherapie oder ADC-Therapie erhalten.
8. Mindestens eine messbare Zielveränderung wurde vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 bewertet.
9. Keine bekannten aktiven Hirnmetastasen oder Leptomeningealerkrankungen.

10. Die Patientin muss innerhalb von 1 Woche (7 Tagen) vor Beginn der Studienverabreichung eine adäquate Organfunktion aufweisen, wie nachstehend definiert:

    • Hämatologie: Hämoglobin (HgB) ≥80 g/L, Thrombozytenzahl ≥100×10⁹/L, absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10⁹/L.

Hinweis: Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 3 Tagen vor diesen Laboruntersuchungen nicht erlaubt, Erythrozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen nicht erlaubt, und hämatopoetische Wachstumsfaktoren (pegyliertes G-CSF, 14 Tage für Erythropoetin) innerhalb von 7 Tagen nicht erlaubt.
Keine Bluttransfusion oder Verwendung von Hilfsmitteln zur Erhöhung der weißen Blutkörperchen, Thrombozyten wie Zytokinen oder Erythropoetin-Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Test.

• Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cre) ≤1,5× oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN), oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m².
  Urinprotein <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1 g.

• Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN;
  Bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms, Gesamtbilirubin ≤3 mg/dL; Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3×ULN; Bei Lebermetastasen sollten sowohl ALT als auch AST ≤5×ULN sein; Alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5×ULN;
  Bei Knochenmetastasen sollte sie ≤5×ULN sein.

  9. Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% und ein QTc-Intervall ≤480 ms.

  10. Weibliche Patientinnen in der prämenopausalen oder perimenopausalen Periode, die der gleichzeitigen Anwendung eines luteinisierenden Hormon-freisetzenden Hormon (LHRH)-Agonisten zustimmen, können eingeschlossen werden.
  Diejenigen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können als postmenopausal betrachtet werden, aber nicht diejenigen, die die Kriterien für prämenopausal oder perimenopausal nicht erfüllen:

• Vergangene beidseitige Ovarektomie;
• Alter ≥60 Jahre;
• Alter <60 Jahre, natürliche Menopause ≥12 Monate, keine Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarfunktionskastration während dieser Zeit, Blut-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol (E2)-Spiegel im postmenopausalen Bereich (in Kombination mit dem Referenzbereich des Forschungszentrums beurteilt); 11.
  Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen zustimmen, während ihrer Teilnahme an der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung anerkannt wirksame Verhütungsmethoden (einschließlich Kondome mit inaktivierten Spermien, Vaginaltrennwänden, oralen oder injizierbaren Verhütungsmitteln, etc.) zu verwenden oder auf sexuelle Aktivität zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen sollten nicht eingeschlossen werden, wenn eine der folgenden Bedingungen auftritt:

  1. Symptomatische viszerale Metastasen oder andere Zustände, viszerale Krise, oder der Prüfarzt hält eine endokrine Therapie für unangemessen;
  2. Die Patientin hat vergangene oder gegenwärtige zentrale Nervensystemmetastasen, oder Leptomeningealerkrankungen, Hirnmetastasen;
  3. Vorherige Verwendung von selektiven Östrogenrezeptor-Degradern (SERD, wie Fulvestrant) oder Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren (wie Entinostat, Chidamid, etc.) oder kleinen Molekülen mit multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Apatinib, Anlotinib, etc.) oder PAM-Pathway-Inhibitoren (wie PI3K-Inhibitor Alpelisib, AKT-Inhibitor Capivasertib, MTOR-Inhibitor Everolimus, etc.).
  4. Bekannte Allergie gegen SERD, Entinostat oder andere Medikamente mit einer Benzamid-Struktur (wie Tiaprid, Remoxiprid, Cleboprid, etc.), Anlotinib;
  5. Schwangere oder stillende Frauen;
  6. Gleichzeitiges Vorliegen anderer maligner Tumoren, es sei denn, eine radikale Behandlung wurde durchgeführt und es gibt keinen Hinweis auf Rezidiv oder Metastasierung;
  7. Vorhandensein von Perikarderguss, der eine Drainage erfordert, Pleuraerguss mit deutlichen klinischen Symptomen oder Aszites;
  8. Andere Umstände, die der Prüfarzt für eine Einschließung als ungeeignet erachtet.