Фаза II клинического исследования по оценке эффективности энтиностата с амлотинибом + фулвестрантом или без амлотиниба для лечения гормон-рецептор-положительного (HR+), негативного по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER-2-) распространённого рака молочной железы, рецидивировавшего или прогрессировавшего после эндокринной терапии

Критерии включения:

1. Подписать информированное согласие;
2. Женщины в возрасте 18 лет и старше;
3. Физический статус пациента по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) составляет 0-1;
4. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≥3 месяцев;
5. Пациенты с раком молочной железы, диагностированным как HR-положительный и HER-2 отрицательный по данным гистопатологического и молекулярно-патологического типирования опухоли (на основании последнего отчета); 1) Положительный гормональный рецептор означает положительный рецептор эстрогена (ER), отрицательный или положительный рецептор прогестерона (PR) (≥1% положительно окрашенных клеток считаются рецептор-положительными); 2) HER-2 отрицательный означает: результат иммуногистохимического исследования патологического образца составляет 0 или 1+; Или иммуногистохимический результат 2+ и отрицательный тест ISH или FISH.
6. Субъект получил как минимум одну линию эндокринной терапии, а также терапию ингибитором CDK 4/6 на нерезектабельной стадии локально-распространенного рецидива или метастазирования; Или рецидив заболевания произошел во время адъювантной терапии ET в комбинации с ингибиторами CDK4/6 или в течение 12 месяцев после окончания лечения.
7. Субъект не получал химиотерапию или терапию ADC по поводу метастатического заболевания
8. По крайней мере одно измеримое целевое поражение было оценено исследователем в соответствии с RECIST 1.1
9. Отсутствие известных активных метастазов в головной мозг или лептоменингеального заболевания

10. Пациент должен иметь адекватную функцию органов в течение 1 недели (7 дней) до начала исследования, как определено ниже:

    • Гематология: Гемоглобин (HgB) ≥80 г/л, количество тромбоцитов ≥100×10^9 /л, абсолютное количество нейтрофилов ≥1.0×10^9 /л.

Примечание: Переливание тромбоцитов не допускается в течение 3 дней до этих лабораторных исследований, переливание эритроцитов не допускается в течение 14 дней, а гемопоэтический фактор роста (пегилированный G-CSF, 14 дней для эритропоэтина) не допускается в течение 7 дней. Не допускается переливание крови или использование вспомогательных препаратов для увеличения лейкоцитов, тромбоцитов, таких как цитокины или препараты эритропоэтина, в течение 2 недель до скринингового теста.

• Функция почек: Сывороточный креатинин (Cre) ≤1.5× верхней границы нормы (ULN), или скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥60 мл/мин/1.73м². Белок в моче <2+ или суточное количество белка в моче <1г

• Функция печени: Общий билирубин ≤1.5×ULN; При наличии синдрома Жильбера общий билирубин ≤3 мг/дл; Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3×ULN; При наличии метастазов в печени как АЛТ, так и АСТ должны быть ≤5×ULN; Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2.5×ULN; При наличии метастазов в кости она должна быть ≤5×ULN.

  9. Эхокардиография показывает левую фракцию выброса (LVEF) ≥50% и интервал QTc ≤480 мс.

  10. Пациентки в пременопаузальном или перименопаузальном периоде, которые согласны на использование сопутствующего агониста лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (LHRH), могут быть включены. Те, кто соответствует любому из следующих критериев, могут считаться достигшими менопаузы, но те, кто не соответствует критериям для рассмотрения в качестве пременопаузальных или перименопаузальных:

• Перенесшие двустороннюю овариэктомию в прошлом;
• Возраст ≥60 лет;
• Возраст <60 лет, естественная менопауза ≥12 месяцев, без химиотерапии, тамоксифена, торемифена или кастрации функции яичников в этот период, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (E2) в пределах постменопаузального диапазона (оценивается в сочетании с референсным диапазоном исследовательского центра); 11. Пациентки, способные к деторождению, должны согласиться на использование признанных эффективных методов контрацепции (включая презервативы с инактивированной спермой, вагинальные диафрагмы, оральные или инъекционные контрацептивы и т.д.) или воздерживаться от половой активности во время их участия в исследовании и в течение 3 месяцев после прекращения исследования.

Критерии исключения:

• Пациенты не должны быть включены, если возникает любое из следующих условий:

  1. Симптомные висцеральные метастазы или другие состояния, висцеральный криз, или исследователь считает нецелесообразным использование эндокринной терапии;
  2. Пациент имеет в прошлом или настоящем метастазы в центральной нервной системе, или лептоменингеальное заболевание, метастазы в головной мозг;
  3. Предыдущее использование селективных деградаторов рецепторов эстрогена (SERD, таких как фулвестрант) или ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC, таких как энтиностат, чидамид и др.) или малых молекул мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназы (таких как апатиниб, анлотиниб и др.) или ингибиторов пути PAM (таких как ингибитор PI3K алпелисиб, ингибитор AKT капивасертиб, ингибитор MTOR эверолимус и др.).
  4. Известная аллергия на SERD, энтиностат или другие препараты со структурой бензамида (такие как тиаприд, ремоксиприд, клопраприд и др.), анлотиниб;
  5. Беременные или кормящие женщины;
  6. Сосуществование с другими злокачественными опухолями, если только не было проведено радикальное лечение и нет доказательств рецидива или метастазирования;
  7. Имеется перикардиальный выпот, требующий дренирования, плевральный выпот с явными клиническими симптомами или асцит;
  8. Другие обстоятельства, которые исследователь считает неподходящими для включения.