Bevacizumab y Anetumab Ravtansine o Paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario refractario, de trompas de Falopio o peritoneal primario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de ovario primario, de trompas de Falopio o peritoneal primario confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener enfermedad resistente al platino (intervalo libre de platino < 6 meses) o enfermedad refractaria al platino según los criterios del Intergrupo de cáncer ginecológico (GCIC)
• Los pacientes deben tener evidencia radiológica de progresión de la enfermedad.
• Criterios solo para la parte aleatorizada de la fase 2: los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< límite superior de la normalidad (LSN) (excepto en el síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Creatinina sérica =< 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 veces el normal institucional (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Las toxicidades previas en curso relacionadas con tratamientos anteriores deben recuperarse a < grado 2 en el momento del registro (con la excepción de alopecia, neuropatía periférica de grado 2 o linfopenia)

• Criterios solo para la parte de fase 2 aleatorizada: detección positiva de mesotelina determinada a partir de tejido tumoral de archivo y que se realizará de forma centralizada. MSLN positivo se define como >= 30 % de las células tumorales con intensidades de tinción de membrana >= 2+. Si no se dispone de una muestra de tumor de archivo, o no es adecuada para la prueba de mesotelina, se requiere una biopsia de tumor fresco previa al tratamiento.

  • Para la fase 1 de ejecución, los pacientes no se seleccionarán en función de la expresión de mesotelina
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas no están excluidos de este ensayo clínico. Los pacientes que recibieron radiación paliativa (para metástasis cerebrales) son elegibles si han estado asintomáticos durante al menos 4 semanas sin uso de terapia de mantenimiento con esteroides y recibieron radiación por última vez al menos 4 semanas antes del inicio propuesto de la terapia.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada (IDMC, por sus siglas en inglés) pueden hacer que un representante legalmente autorizado firme en su nombre. Se debe presentar documentación, como un poder notarial, para que se le permita a un sustituto en la toma de decisiones

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a bevacizumab, anetumab ravtansine o paclitaxel
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia o textos médicos de referencia, como Physicians' Desk Reference, que también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas Los inhibidores e inductores fuertes de CYP3A4 están prohibidos dentro de las 2 semanas antes del inicio y durante el tratamiento. Los inhibidores e inductores potentes de CYP2C8 deben utilizarse con precaución; se debe consultar el PI del estudio con respecto a su uso
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. Se excluirán las mujeres en edad fértil que no acepten usar medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia del estudio y durante al menos 6 meses después de la finalización de la terapia del estudio. Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1

• Procedimientos invasivos definidos como sigue:

  • Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del día 1, o biopsia abierta dentro de los 7 días anteriores a la terapia del día 1
  • Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1

• Se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

  • Hipertensión (HTA) inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica [PAS] > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg a pesar de medicación antihipertensiva)
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) en los últimos 6 meses
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica)
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Síntoma actual de queratitis o retinopatía en >= grado 2
• Electrocardiograma (ECG) en reposo con intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 470 mseg o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Antecedentes de obstrucción intestinal dentro de los 28 días posteriores al inicio propuesto del tratamiento.
• Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos arteriales dentro de los 3 meses anteriores al inicio propuesto del tratamiento, herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Uso previo de paclitaxel o bevacizumab semanal en el entorno resistente al platino (progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses de quimioterapia basada en platino)/refractario (progresión de la enfermedad durante o después de los 3 meses de la quimioterapia basada en platino de primera línea)
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo conocido o infección por hepatitis B o C