- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT07504146
El Estudio de Orientación (ORIENTING)
La Historia Natural de la Depósito de Pirofosfato de Calcio y Gota: Un Estudio Clínico y de Imagen Observacional - El Estudio de Orientación
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Este es un estudio longitudinal observacional monocéntrico en el que se reclutarán consecutivamente pacientes diagnosticados de gota o CPPD y controles con OA de las consultas externas de los Departamentos de Reumatología y Cadera Ortopédica del IRCCS Galeazzi - Hospital Sant'Ambrogio.
Los investigadores incluirán pacientes consecutivos con CPPD y gota y controles con OA que cumplan los criterios de inclusión y exclusión, de las consultas externas del Departamento de Reumatología y del Departamento de Cadera Ortopédica del IRCCS Galeazzi - Hospital Sant'Ambrogio, que serán atendidos para la atención rutinaria o urgente de gota/CPPD/OA siguiendo los procesos de programación locales, sin aplicar ningún otro criterio de selección. Todos los pacientes, de acuerdo con la práctica clínica rutinaria, se someterán a una evaluación clínica, de laboratorio y de imagen estándar, tanto al inicio como durante las visitas de seguimiento programadas (cada 6 meses) y las visitas de seguimiento urgentes, adaptadas a las necesidades de cada paciente. El estudio consta de dos fases. La primera tiene como objetivo evaluar el alcance de la deposición de cristales en las articulaciones y en los vasos sanguíneos en pacientes con CPPD y gota. La segunda se centra en monitorizar la extensión de los depósitos de cristales, sus asociaciones con terapias convencionales y evaluar el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con CPPD y gota en comparación con controles con OA. Los datos para el estudio se obtendrán de los historiales médicos de los pacientes y se registrarán en un formulario de reporte de caso electrónico (CRF) creado específicamente. El período de inscripción durará 3 años (a partir del momento de aprobación del estudio), y el período de seguimiento durará 10 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Georgios Filippou, MD
- Número de teléfono: 0039 0283502707
- Correo electrónico: georgios.filippou@grupposandonato.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Silvia Sirotti, MD
- Número de teléfono: 0039 0283502708
- Correo electrónico: silvia.sirotti@grupposandonato.it
Ubicaciones de estudio
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Milano
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Milan, Milano, Italia, 20157
- Reclutamiento
- IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio
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Contacto:
- Alessandro Lucia
- Correo electrónico: portaminchiesa@gmail.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Los criterios de inclusión para pacientes con CPPD son:
- Pacientes diagnosticados con enfermedad CPPD según los criterios de clasificación ACR/EULAR 2023.
- Pacientes con evidencia de CPPD asintomática en ecografía o radiografías (que no cumplan los criterios de clasificación) según definiciones de imagen validadas.
- Mayores de 18 años.
- Capaces de proporcionar consentimiento informado, según los requisitos del comité de ética/IRB local.
Los criterios de inclusión para pacientes con gota son:
- Pacientes diagnosticados con gota según los criterios de clasificación ACR/EULAR 2015.
- Mayores de 18 años.
- Capaces de proporcionar consentimiento informado, según los requisitos del comité de ética/IRB local.
Los criterios de inclusión para controles de enfermedad son:
- Un diagnóstico de OA según los criterios de clasificación de la ACR
- Sin evidencia de depósitos de ácido úrico o pirofosfato de calcio en ecografía
- Ácido úrico < 6 mg/dL
- Mayores de 18 años.
- Capaces de proporcionar consentimiento informado, según los requisitos del comité de ética/IRB local
Los criterios de exclusión para pacientes con gota/CPPD son:
- Antecedentes conocidos de otras artropatías inflamatorias
- Incapaces de proporcionar consentimiento informado, según los requisitos del comité de ética/IRB local.
Los criterios de exclusión para controles de enfermedad son:
- Antecedentes conocidos de otras artropatías inflamatorias
- Incapaces de proporcionar consentimiento informado, según los requisitos del comité de ética/IRB local.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
|---|
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Gota
Pacientes afectados por gota según los criterios de clasificación ACR/EULAR
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CPPD
Pacientes afectados por gota según los criterios de clasificación ACR/EULAR
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Control de la enfermedad
Pacientes con un diagnóstico de osteoartritis según los criterios de clasificación del ACR
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Grado de depósito de cristales de CPP evaluado por ultrasonido a lo largo del tiempo
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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La deposición de cristales de pirofosfato cálcico (CPPD) se evaluará mediante el Sistema de Puntuación por Ultrasonido OMERACT para CPPD a nivel del paciente y a nivel articular.
Cada sitio anatómico se calificará en una escala semicuantitativa de 0 a 3. Según el escenario clínico y la decisión del clínico, los pacientes se someterán a un examen de ultrasonido de las articulaciones afectadas.
Caso por caso, se evaluarán las siguientes articulaciones: hombro, codo, muñeca, mano, cadera, rodilla, tobillo, tendón de Aquiles, pie.
La puntuación total se calculará como la suma de las puntuaciones en todos los sitios evaluados y se normalizará por el número de sitios evaluados por paciente.
La medida se evaluará longitudinalmente para evaluar los cambios en la deposición de cristales a lo largo del tiempo.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Grado de deposición de cristales de MSU evaluado por ecografía a lo largo del tiempo
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Evaluación de la extensión de la deposición de cristales de urato monosódico (MSU) La deposición de cristales de pirofosfato de calcio (CPPD) se evaluará mediante el Sistema de Puntuación por Ultrasonido de OMERACT para Lesiones de Gota (signo del doble contorno, tofos, agregados).
Cada lesión se clasificará en una escala semicuantitativa de 0 a 3. Se calculará una puntuación total sumando las puntuaciones de todas las articulaciones evaluadas.
Según el escenario clínico y la decisión del clínico, los pacientes se someterán a un examen ecográfico de las articulaciones afectadas.
Caso por caso se evaluarán las siguientes articulaciones: hombro, codo, muñeca, mano, cadera, rodilla, tobillo, tendón de Aquiles, pie.
La puntuación total se calculará como la suma de las puntuaciones de todos los lugares evaluados y se normalizará por el número de lugares evaluados por paciente.
La medida se evaluará longitudinalmente para evaluar los cambios en la deposición de cristales a lo largo del tiempo.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Progresión de las erosiones óseas evaluadas mediante ecografía
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Las erosiones óseas se evaluarán utilizando el Sistema de Puntuación de Erosiones Óseas por Ultrasonido OMERACT.
Cada sitio se calificará de 0 a 3 y se sumará en todas las articulaciones evaluadas para obtener una puntuación total de erosión.
La medida se evaluará longitudinalmente para evaluar los cambios a lo largo del tiempo.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Progresión de osteofitos evaluada mediante ecografía
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Los osteofitos se evaluarán mediante el Sistema de Puntuación de Osteofitos por Ultrasonido OMERACT.
Cada sitio se calificará de 0 a 3 y se sumarán todas las articulaciones evaluadas para obtener una puntuación total de osteofitos.
La medida se evaluará longitudinalmente para evaluar los cambios a lo largo del tiempo.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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ESR
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio cada 6 meses hasta 10 años
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Cambio desde el valor basal en la velocidad de sedimentación globular (VSG mm/h) entre pacientes con CPPD y gota y controles con enfermedad de OA
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Desde el inicio del estudio cada 6 meses hasta 10 años
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PCR
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio cada 6 meses hasta diez años
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Cambio desde la línea basal en la proteína C reactiva (CRP mg/L) entre pacientes con CPPD y gota y controles con OA
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Desde el inicio del estudio cada 6 meses hasta diez años
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Puntuación de Sinovitis Evaluada por la Puntuación de Sinovitis Global OMERACT-EULAR (GLOESS)
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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La sinovitis se evaluará mediante la Puntuación Global de Sinovitis OMERACT-EULAR (GLOESS).
La evaluación ecográfica se realizará en las articulaciones y estructuras anatómicas clínicamente relevantes según determine el médico tratante.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Puntuación de Tenosinovitis Evaluada por el Sistema de Puntuación por Ultrasonido OMERACT
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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La tenosinovitis se evaluará utilizando el sistema de puntuación ecográfica OMERACT en una escala semicuantitativa.
La evaluación ecográfica se realizará en las articulaciones y estructuras anatómicas clínicamente relevantes según lo determine el médico tratante.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Puntuación de Derrame Articular Evaluada por Ultrasonido
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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El derrame articular se evaluará mediante ecografía en una escala semicuantitativa de 0 a 3. Las articulaciones a evaluar se seleccionarán según el criterio del clínico.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Número de articulaciones sensibles evaluadas mediante el recuento de 68 articulaciones
Periodo de tiempo: Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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El número de articulaciones dolorosas se evaluará mediante el método de recuento de 68 articulaciones.
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Línea de base y cada 6 meses hasta 10 años
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Número de Articulaciones Inflamadas Evaluadas mediante el Recuento de 66 Articulaciones
Periodo de tiempo: Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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El número de articulaciones inflamadas se evaluará utilizando el método de recuento de 66 articulaciones.
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Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Evaluación Global del Médico sobre la Actividad de la Enfermedad
Periodo de tiempo: Línea basal y cada 6 meses hasta 10 años
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La actividad de la enfermedad será evaluada por el médico utilizando una escala analógica visual (0-100)
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Línea basal y cada 6 meses hasta 10 años
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Evaluación Global del Paciente sobre la Actividad de la Enfermedad
Periodo de tiempo: Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Escala (0-100)
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Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Dolor Informado por el Paciente Evaluado mediante la Escala Visual Analógica (EVA)
Periodo de tiempo: Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Escala (0-100)
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Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Estado de Salud Global Informado por el Paciente
Periodo de tiempo: Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Escala (0-100)
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Línea base y cada 6 meses hasta 10 años
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Discapacidad Funcional Evaluada mediante el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ)
Periodo de tiempo: Desde el inicio cada seis meses hasta diez años
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Puntuación (0-3) para cada ítem del cuestionario, luego se calcula la suma
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Desde el inicio cada seis meses hasta diez años
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Riesgo Cardiovascular Evaluado por SCORE2 y SCORE2-OP
Periodo de tiempo: Al inicio y si está clínicamente indicado durante el seguimiento hasta diez años
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El riesgo cardiovascular se estimará mediante los algoritmos SCORE2 y SCORE2-OP, según la edad del paciente.
Ambas puntuaciones expresan un porcentaje (%) del riesgo a 10 años.
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Al inicio y si está clínicamente indicado durante el seguimiento hasta diez años
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Incidencia de Eventos Cardiovasculares
Periodo de tiempo: Durante los 10 años de seguimiento
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Ocurrencia de eventos cardiovasculares registrados durante el seguimiento (Número de eventos / % de pacientes)
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Durante los 10 años de seguimiento
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Distribución de Fenotipos Clínicos de CPPD y Gota
Periodo de tiempo: Línea de base
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Los fenotipos de la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio (CPPD) y la gota se clasificarán de acuerdo con los criterios de clasificación establecidos (recomendaciones ACR/EULAR y consenso G-CAN, respectivamente).
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Línea de base
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Niveles de suPAR Sérico Evaluados por Inmunoensayo Enzimático
Periodo de tiempo: Una vez durante los 10 años de seguimiento
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Los niveles séricos del receptor soluble del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (suPAR) se medirán mediante un ensayo basado en ELISA en sangre y/o líquido sinovial, siempre que los pacientes se sometan a una artrocentesis por otras razones
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Una vez durante los 10 años de seguimiento
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Grosor de la íntima media en ecografía de arterias carótidas
Periodo de tiempo: Según lo indicado clínicamente durante el seguimiento hasta diez años desde el inicio
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Se recogerá la medición del grosor íntima-media (CMIT) en la ecografía de las arterias carótidas realizada como parte de la atención rutinaria para evaluar el riesgo aterosclerótico aumentado.
La Sociedad Europea de Cardiología (ESC) a menudo destaca CMIT > 0.9 como un umbral crítico para determinar un riesgo aumentado.
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Según lo indicado clínicamente durante el seguimiento hasta diez años desde el inicio
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Evaluación del daño articular mediante rayos X, TC o IRM
Periodo de tiempo: Como se indique clínicamente durante el seguimiento desde el inicio hasta diez años
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En radiografías y TC, la gravedad de la osteoartritis se evaluará en función de osteofitos, estrechamiento del espacio articular y cambios en el hueso subcondral, utilizando una escala de clasificación semicuantitativa (por ejemplo, grado 0-4 de Kellgren-Lawrence para radiografías).
En resonancia magnética, se evaluará el daño articular, incluida la integridad del cartílago y otras anomalías estructurales, utilizando sistemas de puntuación semicuantitativos apropiados (WORMS, MOAKS).
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Como se indique clínicamente durante el seguimiento desde el inicio hasta diez años
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Características Histológicas y Moleculares de los Tejidos Articulares en Pacientes Sometidos a Artroplastia
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (según corresponda)
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Las muestras biológicas (hueso, cartílago, membrana sinovial, ligamentos/tendones, líquido sinovial) recolectadas durante procedimientos de artroplastia indicados clínicamente serán analizadas mediante histología, inmunohistoquímica y espectroscopia Raman para evaluar la morfología del tejido, características inflamatorias y depósito de cristales.
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En el momento de la cirugía (según corresponda)
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Estenosis coronaria en la Angiografía por Tomografía Computarizada Coronaria (CCTA)
Periodo de tiempo: Según se indique clínicamente durante el seguimiento hasta diez años
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Se registrará la presencia de estenosis coronaria mediante Angiografía por Tomografía Computarizada Coronaria (CCTA).
Una estenosis obstructiva ocupa más del 50% de la luz.
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Según se indique clínicamente durante el seguimiento hasta diez años
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Evaluación de la densidad mineral ósea mediante DEXA
Periodo de tiempo: Según se indique clínicamente desde la línea basal hasta los diez años de seguimiento
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La densidad mineral ósea (DMO) se medirá mediante absorciometría de rayos X de doble energía en la columna lumbar y el fémur proximal.
Los resultados se expresarán en g/cm², puntuaciones T y puntuaciones Z.
El estado óseo se clasificará como normal, osteopenia u osteoporosis según los criterios de la Organización Mundial de la Salud.
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Según se indique clínicamente desde la línea basal hasta los diez años de seguimiento
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Evaluación de la deposición de cristales de CPP y cristales de MSU mediante radiografía, TC o resonancia magnética
Periodo de tiempo: Según indicación clínica desde el inicio hasta diez años de seguimiento
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La deposición de cristales de CPP y MSU en estructuras articulares o periarticulares mediante otras modalidades de imagen (radiografías, tomografías computarizadas, resonancias magnéticas) se evaluará cualitativamente y se documentará como presencia/ausencia.
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Según indicación clínica desde el inicio hasta diez años de seguimiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Georgios Filippou, MD, Università degli Studi di Milano / IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Altman R, Asch E, Bloch D, Bole G, Borenstein D, Brandt K, Christy W, Cooke TD, Greenwald R, Hochberg M, et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association. Arthritis Rheum. 1986 Aug;29(8):1039-49. doi: 10.1002/art.1780290816.
- Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, Bloch D, Borenstein D, Brandt K, Brown C, Cooke TD, Daniel W, Gray R, et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum. 1990 Nov;33(11):1601-10. doi: 10.1002/art.1780331101.
- Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, Bloch D, Borenstein D, Brandt K, Brown C, Cooke TD, Daniel W, Feldman D, et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum. 1991 May;34(5):505-14. doi: 10.1002/art.1780340502.
- Moller I, Janta I, Backhaus M, Ohrndorf S, Bong DA, Martinoli C, Filippucci E, Sconfienza LM, Terslev L, Damjanov N, Hammer HB, Sudol-Szopinska I, Grassi W, Balint P, Bruyn GAW, D'Agostino MA, Hollander D, Siddle HJ, Supp G, Schmidt WA, Iagnocco A, Koski J, Kane D, Fodor D, Bruns A, Mandl P, Kaeley GS, Micu M, Ho C, Vlad V, Chavez-Lopez M, Filippou G, Ceron CE, Nestorova R, Quintero M, Wakefield R, Carmona L, Naredo E. The 2017 EULAR standardised procedures for ultrasound imaging in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2017 Dec;76(12):1974-1979. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211585. Epub 2017 Aug 16.
- Horta-Baas G. Patient-Reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis: A Key Consideration for Evaluating Biosimilar Uptake? Patient Relat Outcome Meas. 2022 Mar 30;13:79-95. doi: 10.2147/PROM.S256715. eCollection 2022.
- Duarte-Garcia A, Leung YY, Coates LC, Beaton D, Christensen R, Craig ET, de Wit M, Eder L, Fallon L, FitzGerald O, Gladman DD, Goel N, Holland R, Lindsay C, Maxwell L, Mease P, Orbai AM, Shea B, Strand V, Veale DJ, Tillett W, Ogdie A. Endorsement of the 66/68 Joint Count for the Measurement of Musculoskeletal Disease Activity: OMERACT 2018 Psoriatic Arthritis Workshop Report. J Rheumatol. 2019 Aug;46(8):996-1005. doi: 10.3899/jrheum.181089. Epub 2019 Feb 15.
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- Abhishek A, Tedeschi SK, Pascart T, Latourte A, Dalbeth N, Neogi T, Fuller A, Rosenthal A, Becce F, Bardin T, Ea HK, Filippou G, Fitzgerald J, Iagnocco A, Liote F, McCarthy GM, Ramonda R, Richette P, Sivera F, Andres M, Cipolletta E, Doherty M, Pascual E, Perez-Ruiz F, So A, Jansen TL, Kohler MJ, Stamp LK, Yinh J, Adinolfi A, Arad U, Aung T, Benillouche E, Bortoluzzi A, Dau J, Maningding E, Fang MA, Figus FA, Filippucci E, Haslett J, Janssen M, Kaldas M, Kimoto M, Leamy K, Navarro GM, Sarzi-Puttini P, Scire C, Silvagni E, Sirotti S, Stack JR, Truong L, Xie C, Yokose C, Hendry AM, Terkeltaub R, Taylor WJ, Choi HK. The 2023 ACR/EULAR classification criteria for calcium pyrophosphate deposition disease. Ann Rheum Dis. 2023 Oct;82(10):1248-1257. doi: 10.1136/ard-2023-224575. Epub 2023 Jul 26.
- Tedeschi SK, Huang W, Yoshida K, Solomon DH. Risk of cardiovascular events in patients having had acute calcium pyrophosphate crystal arthritis. Ann Rheum Dis. 2022 Aug 11;81(9):1323-1329. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222387.
- Hammer HB, Iagnocco A, Mathiessen A, Filippucci E, Gandjbakhch F, Kortekaas MC, Moller I, Naredo E, Wakefield RJ, Aegerter P, D'Agostino MA. Global ultrasound assessment of structural lesions in osteoarthritis: a reliability study by the OMERACT ultrasonography group on scoring cartilage and osteophytes in finger joints. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):402-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206289. Epub 2014 Dec 17.
- Sirotti S, Becce F, Sconfienza LM, Terslev L, Naredo E, Zufferey P, Pineda C, Gutierrez M, Adinolfi A, Serban T, MacCarter D, Mouterde G, Zanetti A, Scanu A, Moller I, Novo-Rivas U, Largo R, Sarzi-Puttini P, Abhishek A, Choi HK, Dalbeth N, Pascart T, Tedeschi SK, D'Agostino MA, Iagnocco A, Keen HI, Scire CA, Filippou G. Reliability and Diagnostic Accuracy of Radiography for the Diagnosis of Calcium Pyrophosphate Deposition: Performance of the Novel Definitions Developed by an International Multidisciplinary Working Group. Arthritis Rheumatol. 2023 Apr;75(4):630-638. doi: 10.1002/art.42368. Epub 2023 Jan 19.
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- Christiansen SN, Filippou G, Scire CA, Balint PV, Bruyn GA, Dalbeth N, Dejaco C, Sedie AD, Filippucci E, Hammer HB, Iagnocco A, Keen HI, Kissin EY, Koski J, Mandl P, Martin J, Miguel E, Moller I, Naredo E, Pineda C, Schmidt WA, Stewart S, Antonietta D'Agostino M, Terslev L; on the behalf of the OMERACT Ultrasound working group. Consensus-based semi-quantitative ultrasound scoring system for gout lesions: Results of an OMERACT Delphi process and web-reliability exercise. Semin Arthritis Rheum. 2021 Jun;51(3):644-649. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.11.011. Epub 2021 Jan 10.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Artropatías por cristales
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Artritis
- Enfermedades Articulares
- Enfermedades reumáticas
- Metabolismo de purina-pirimidina, errores congénitos
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Gota
- Osteoartritis
- Condrocalcinosis
Otros números de identificación del estudio
- ORIENTING L4181
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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