ZR2 frente a régimen R2 en el tratamiento del linfoma folicular recién diagnosticado
Zanubrutinib Combinado Con Rituximab y Lenalidomida (ZR2) Frente al Régimen R2 en el Tratamiento del Linfoma Folicular Recién Diagnosticado: Un Estudio Clínico Aleatorizado, Multicéntrico, de Fase II y Abierto
Objetivo principal: Comparar la tasa de respuesta completa (tasa de RC) después del tratamiento de inducción entre el régimen ZR2 y el régimen R2.
Objetivos secundarios: Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) después del tratamiento de inducción, la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de progresión de la enfermedad en 24 meses (POD24), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia global (SG), los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento y la calidad de vida del paciente entre los dos grupos.
Objetivos exploratorios: Comparar la tasa de transformación histológica (TH) en la progresión de la enfermedad, la tasa de negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM), los cambios en los biomarcadores del microambiente tumoral (TME) y la relación entre los biomarcadores genéticos y la eficacia/pronóstico entre los dos grupos; para revelar aún más el patrón único de remodelación del estado inmunitario sistémico por el régimen ZR2 e identificar posibles biomarcadores predictivos de eficacia.
Naturaleza del estudio: Estudio intervencionista Diseño del estudio: Estudio clínico prospectivo, controlado aleatorizado, exploratorio y multicéntrico Tamaño de la muestra: 100 casos Investigador principal: Profesor Zhou Keshu Patrocinador: El Hospital Oncológico Afiliado de la Universidad de Zhengzhou Regímenes de tratamiento (4 semanas por ciclo) Grupo ZR2
- Tratamiento de inducción (6 ciclos): Zebutinib 160 mg dos veces al día desde C1D1; Rituximab 375 mg/m² el día 1; Lenalidomida 20 mg una vez al día los días 1-21.
- Tratamiento de mantenimiento: Rituximab 375 mg/m² el día 1 (una vez cada 8 semanas durante 2 años); Lenalidomida 10 mg una vez al día los días 1-21 (una vez cada 4 semanas durante 12 veces).
Grupo R2
- Tratamiento de inducción (6 ciclos): Rituximab 375 mg/m² el día 1; Lenalidomida 20 mg una vez al día los días 1-21.
- Tratamiento de mantenimiento: Rituximab 375 mg/m² el día 1 (una vez cada 8 semanas durante 2 años); Lenalidomida 10 mg una vez al día los días 1-21 (una vez cada 4 semanas durante 12 veces).
Nota: Los pacientes que alcancen RP durante los primeros 6 ciclos de tratamiento de inducción pueden recibir 3 a 6 ciclos adicionales de lenalidomida 20 mg hasta alcanzar RC; posteriormente, durante el tratamiento de mantenimiento, se administra lenalidomida 10 mg por vía oral una vez al día los días 1-21 (una vez cada 4 semanas durante 12 veces).
Puntos finales del estudio: Punto final principal: Tasa de RC después del tratamiento de inducción (evaluada por la Clasificación de Lugano 2014 para Linfomas No Hodgkin).
Puntos finales secundarios: TRO después del tratamiento de inducción; SLP; tasa POD24; SG; DR; EA relacionados con el tratamiento; calidad de vida del paciente.
Puntos finales exploratorios: Tasa de TH en la progresión de la enfermedad; tasa de negatividad de ERM; cambios en los biomarcadores de TME; relación entre biomarcadores genéticos y eficacia/pronóstico.
Calendario de seguimiento: Todos los pacientes serán seguidos durante 2 años después de completar el tratamiento, una vez cada 3 meses.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Keshu Zhou Zhou
- Número de teléfono: 13674902391
- Correo electrónico: drzhouks77@163.com
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Participar voluntariamente en el estudio clínico; comprender y asimilar plenamente este estudio y firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI); estar dispuesto a seguir y ser capaz de completar todos los pasos del estudio;
- Según la 5ª edición de la clasificación de la OMS de tumores hematológicos y linfoides, diagnosticado como FL clásico CD20+ (FL grado 1-3a) por histología, y no haber recibido tratamiento anti-FL previo;
- Edad ≥ 18 años;
- Según el criterio del investigador, el sujeto debe necesitar urgentemente recibir tratamiento sistémico, basándose en cumplir al menos un criterio GELF;
- Al menos una lesión medible [diámetro más largo (DM) ≥ 15 mm, lesión ganglionar DM ≥ 10 mm, evaluada según los criterios de eficacia de Lugano 2014];
El sujeto tiene al menos una lesión objetivo medible:
i. La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) muestra una lesión PET positiva, o ii. La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) muestran > 1 lesión ganglionar medible (eje largo > 1,5 cm) o > 1 lesión extranodal medible (eje largo > 1,0 cm);
- Estado funcional ECOG 0-2;
- Período de supervivencia esperado > 3 meses;
- Función orgánica y de médula ósea adecuadas, sin deficiencias graves de corazón, pulmón, hígado, riñón e inmunidad (sin transfusión de sangre, factor estimulante de colonias de granulocitos u otros fármacos de apoyo médico en los 7 días anteriores al inicio de este estudio): hemoglobina (HB) ≥ 60 g/L; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 5×10⁹/L; plaquetas (PLT) ≥ 50×10⁹/L; aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 5×LSN; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN; tasa de aclaramiento de creatinina (TAC) ≥ 40 ml/min (estimada por la fórmula de Cockcroft-Gault); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior del valor normal.
- Los pacientes con capacidad reproductiva deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces (métodos duales, como preservativo + anticonceptivo oral), y evitar el embarazo o embarazar a sus parejas durante el período de tratamiento y dentro de los 12 meses posteriores a la última administración.
Criterios de exclusión:
- El sujeto tiene antecedentes de tratamiento sistémico anti-leucemia para FL (incluida cualquier radioterapia curativa con fines curativos);
- El sujeto tiene antecedentes de linfoma de células B agresivo o actualmente ha sufrido transformación histológica a DLBCL;
- FL 3b;
- El sujeto tenía sospecha o confirmación de tumor primario del SNC en el cribado o tenía evidencia de afectación conocida del SNC;
- El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica grave o reacción alérgica grave inmediata a cualquier componente o excipiente de zanubrutinib, lenalidomida o rituximab;
- Tiene otros tumores que afecten la medicación del estudio o interfieran con los resultados;
- Recibió vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al tratamiento;
- Tiene capacidad reproductiva y no está dispuesto a utilizar medidas anticonceptivas eficaces;
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o cualquier estado serológico que indique infección activa por el virus de la hepatitis B o hepatitis C: 1) ADN del VHB positivo. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o serológicamente positivo para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc), si el ADN del VHB es indetectable y está dispuesto a someterse a un seguimiento mensual de la reactivación del VHB, entonces puede ser incluido. 2) Anticuerpo contra el VHC positivo. Para pacientes con anticuerpo contra el VHC, si el ARN del VHC es indetectable, entonces puede ser incluido;
- Trastornos graves de la coagulación y daño grave a órganos como corazón, cerebro, pulmones, hígado y riñones;
- Tuvo antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) en los últimos 12 meses; tiene cualquier enfermedad potencialmente mortal, condición médica o disfunción del sistema orgánico que el sujeto considere que puede afectar la seguridad del sujeto o causar riesgos del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ZR2
6 ciclos (cada ciclo de 4 semanas de duración): Del ciclo 1 al ciclo 6 (diariamente), los pacientes recibieron 160 mg de Zanubrutinib dos veces al día por vía oral; Del ciclo 1 al ciclo 6 (el primer día), los pacientes recibieron 375 mg/m² de Rituximab una vez cada 4 semanas por inyección intravenosa; Del ciclo 1 al ciclo 6, los pacientes recibieron 20 mg de Lenalidomida una vez al día por vía oral del día 1 al día 21 (si el CrCl era inferior a 60 mL/min en los 2 ciclos anteriores, la dosis se redujo a 10 mg; si esta dosis fue tolerada, se aumentó a 20 mg en los ciclos 3 a 6); Después de 6 ciclos, los pacientes que lograron RC o RP continuaron recibiendo el siguiente tratamiento en los ciclos 7 a 24: Del ciclo 7 al ciclo 24, los pacientes recibieron 375 mg/m² de Rituximab una vez cada 8 semanas por inyección intravenosa (es decir, el primer día de cada 2 ciclos); Del ciclo 7 al ciclo 18, los pacientes recibieron 10 mg de Lenalidomida una vez al día por vía oral del día 1 al día 21.
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6 ciclos (cada ciclo dura 4 semanas): Del ciclo 1 al ciclo 6 (diariamente), los pacientes recibieron 160 mg de Zanubrutinib dos veces al día por vía oral; Del ciclo 1 al ciclo 6 (el primer día), los pacientes recibieron 375 mg/m² de Rituximab una vez cada 4 semanas por inyección intravenosa; Del ciclo 1 al ciclo 6, los pacientes recibieron 20 mg de Lenalidomida una vez al día por vía oral del día 1 al día 21 (si el CrCl era inferior a 60 mL/min en los 2 ciclos anteriores, la dosis se redujo a 10 mg; si esta dosis se toleraba, se aumentó a 20 mg en los ciclos 3 a 6); Después de 6 ciclos, los pacientes que lograron RC o RP continuaron recibiendo el siguiente tratamiento en los ciclos 7 a 24: Del ciclo 7 al ciclo 24, los pacientes recibieron 375 mg/m² de Rituximab una vez cada 8 semanas por inyección intravenosa (es decir, el primer día de cada 2 ciclos); Del ciclo 7 al ciclo 18, los pacientes recibieron 10 mg de Lenalidomida una vez al día por vía oral del día 1 al día 21.
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Comparador activo: R2
R2, 6 ciclos (cada 4 semanas como un ciclo): Durante los primeros 6 ciclos (desde el día 1 hasta la semana 6), recibir rituximab 375 mg/m2 cada 4 semanas por inyección intravenosa; desde el día 1 hasta el día 21 del 1º al 6º ciclo, recibir lenalidomida 20 mg una vez al día por administración oral (si el CrCl fue inferior a 60 mL/min en los 2 ciclos anteriores, reducir a 10 mg; si esta dosis es tolerada, aumentarla a 20 mg en los ciclos 3 a 6); Después de 6 ciclos, los pacientes que alcanzaron RC o RP continúan recibiendo la siguiente administración: En los ciclos 7 a 24, recibir rituximab 375 mg/m2 cada 8 semanas por inyección intravenosa (es decir, administrar cada día 1 de cada 2 ciclos); Desde el ciclo 7 hasta el ciclo 18, desde el día 1 hasta el día 21, recibir lenalidomida 10 mg una vez al día por administración oral.
Nota: Los pacientes que alcanzaron RP dentro de los primeros 6 ciclos pueden recibir 3 ciclos adicionales hasta un máximo de 6 ciclos de lenalidomida 20 mg hasta alcanzar RC.
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R2, 6 ciclos (cada 4 semanas como un ciclo): Durante los primeros 6 ciclos (desde el 1.er día hasta la 6.ª semana), recibir rituximab 375 mg/m² cada 4 semanas por inyección intravenosa; desde el 1.er día hasta el 21.er día del 1.er al 6.º ciclo, recibir lenalidomida 20 mg una vez al día por vía oral (si el CrCl fue inferior a 60 mL/min en los 2 ciclos anteriores, reducir a 10 mg; si esta dosis es tolerada, aumentarla a 20 mg en los ciclos 3.º al 6.º); Después de 6 ciclos, los pacientes que lograron RC o RP continúan recibiendo la siguiente administración: En los ciclos 7.º al 24.º, recibir rituximab 375 mg/m² cada 8 semanas por inyección intravenosa (es decir, administrar cada 1.er día de cada 2 ciclos); Desde el 7.º hasta el 18.º ciclo, desde el 1.er día hasta el 21.er día, recibir lenalidomida 10 mg una vez al día por vía oral.
Nota: Los pacientes que lograron RP dentro de los primeros 6 ciclos pueden recibir 3 adicionales hasta un máximo de 6 ciclos de lenalidomida 20 mg hasta lograr RC.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Tasa de RC
Periodo de tiempo: 24 semanas
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- [1] Jacobsen E. Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2022. 97(12): 1638-1651. [2] Ghione P, Palomba ML, Ghesquieres H, et al. Treatment patterns and outcomes in relapsed/refractory follicular lymphoma: results from the international SCHOLAR-5 study. Haematologica. 2023. 108(3): 822-832. [3] Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015. 33(23): 2516-22. [4] Day JR, Larson MC, Durani U, et al. Treatment patterns and outcomes in follicular lymphoma with POD24: an analysis from the LEO Consortium. Blood Adv. 2025. 9(5): 1013-1023. [5] Sarkozy C, Trneny M, Xerri L, et al. Risk Factors and Outcomes for Patients With Follicular Lymphoma Who Had Histologic Transformation After Response to First-Line Immunochemotherapy in the PRIMA Trial. J Clin Oncol. 2016. 34(22): 2575-82. [6] Lu G, Middleton RE, Sun H, et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014. 343(6168): 305-9. [7] Ramsay AG, Clear AJ, Fatah R, Gribben JG. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide: establishing a reversible immune evasion mechanism in human cancer. Blood. 2012. 120(7): 1412-21. [8] Morschhauser F, Nastoupil L, Feugier P, et al. Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab (R(2)) Versus Rituximab-Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Untreated Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2022. 40(28): 3239-3245. [9] Küppers R. Mechanisms of B-cell lymphoma pathogenesis. Nat Rev Cancer. 2005. 5(4): 251-62. [10] Cheng G, Ye ZS, Baltimore D. Binding of Bruton's tyrosine kinase to Fyn, Lyn, or Hck through a Src homology 3 domain-mediated interactio
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