Adenosiinin mahdollinen terapeuttinen rooli tulehduksen aikana

Adenosiinireseptori tunnetaan anti-inflammatorisista vaikutuksistaan ​​ja voi siksi olla mahdollinen kohde sepsiksen ja septisen shokin hoidossa. Adenosiinireseptorin stimulointi voi mahdollisesti johtaa tulehduksen ja kudosvaurion vähenemiseen.

Normaaleissa olosuhteissa adenosiini muodostuu joko solunsisäisestä 5'-nukleotidaasista, joka defosforyloi AMP:n, tai S-adenosyylihomkysteiinin hydrolyysillä hydrolaasin vaikutuksesta. Vaihtoehtoisen AMP:n hajoamisreitin tarjoaa sytosolientsyymi AMP-deaminaasi (AMPD), joka katalysoi AMP:n peruuttamatonta deaminaatiota inosiinimonofosfaatiksi ja ammoniakiksi.

Ihmisillä on kuvattu neljä AMPD-isoformia, jotka on nimetty lähteen mukaan, josta ne alun perin puhdistettiin; M (lihas), L (maksa), E1 ja E2 (erytrosyytti), joita koodaavat AMPD1, AMPD2 ja AMPD3. Noin 15-20 % valkoihoisista ja afroamerikkalaisista yksilöistä on heterotsygoottisia tai homotsygoottisia AMPD1:n 34C>T-variantille.

Oletamme, että terveillä vapaaehtoisilla, joilla on AMPD1:n polymorfismi, on vähemmän vakava tulehdusvaste LPS:lle ja heillä on vähemmän (vaikeaa) elinten vajaatoimintaa. Tämä hypoteesi perustuu odotettuihin korkeampiin adenosiinitasoihin potilailla, joilla on AMPD1-polymorfismi. Tätä hypoteesia vahvistaa se tosiasia, että potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja AMPD1-polymorfismi, on parantunut kardiovaskulaarinen eloonjääminen (Anderson JL et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1248-52) mahdollisesti perustuen korkeampiin adenosiinitasoihin alentuneen AMPD-aktiivisuuden vuoksi. Lisäksi polymorfismi ennustaa parantuneen kliinisen lopputuloksen potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta (Loh E et al. Circulation 1999), joka perustuu myös hypoteettiseen adenosiinin nousuun.

Oletamme, että:

AMP-deaminaasientsyymin C34T-polymorfismi johtaa alentuneisiin tulehdusvasteisiin ja siten LPS:n aiheuttamien kudosvaurioiden vähenemiseen.

Toinen hypoteesi perustuu adenosiinireseptorin antagonismiin kofeiinin vaikutuksesta;

Kofeiinin antagonismi adenosiinireseptorille johtaa lisääntyneeseen LPS:n aiheuttamaan tulehdusreaktioon ja (subkliinisen) kudosvaurion lisääntymiseen?