Możliwa terapeutyczna rola adenozyny podczas stanu zapalnego

Receptor adenozynowy jest znany ze swoich działań przeciwzapalnych i dlatego może być potencjalnym celem w leczeniu posocznicy i wstrząsu septycznego. Stymulacja receptora adenozynowego może potencjalnie prowadzić do zmniejszenia stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek.

W normalnych warunkach adenozyna jest tworzona albo przez wewnątrzkomórkową 5'nukleotydazę, która defosforyluje AMP, albo przez hydrolizę S-adenozylohomcysteiny przez hydrolazę. Alternatywną drogą degradacji AMP jest cytozolowy enzym deaminaza AMP (AMPD), który katalizuje nieodwracalną deaminację AMP do monofosforanu inozyny i amoniaku.

U ludzi opisano cztery izoformy AMPD, nazwane na cześć źródła, z którego zostały początkowo oczyszczone; M (mięśnie), L (wątroba), E1 i E2 (erytrocyty), kodowane przez AMPD1, AMPD2 i AMPD3. Około 15-20% osobników rasy kaukaskiej i Afroamerykanów jest heterozygotami lub homozygotami pod względem wariantu 34C>T AMPD1.

Stawiamy hipotezę, że zdrowi ochotnicy, którzy mają polimorfizm dla AMPD1, mają mniej ostrą reakcję zapalną na LPS i wykazują mniej (poważną) niewydolność narządów. Hipoteza ta opiera się na spodziewanych wyższych poziomach adenozyny u pacjentów z polimorfizmem AMPD1. Hipotezę tę wzmacnia fakt, że pacjenci z chorobą wieńcową i polimorfizmem AMPD1 wykazują poprawę przeżycia sercowo-naczyniowego (Anderson JL i wsp. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1248-52) prawdopodobnie w oparciu o wyższe poziomy adenozyny przez zmniejszoną aktywność AMPD. Ponadto polimorfizm przewiduje poprawę wyników klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca (Loh E i in. Circulation 1999) również na podstawie hipotetycznego podwyższenia poziomu adenozyny.

Stawiamy hipotezę, że:

Polimorfizm C34T enzymu deaminazy AMP prowadzi do osłabienia reakcji zapalnych, a tym samym do zmniejszenia uszkodzeń tkanek wywołanych przez LPS.

Druga hipoteza opiera się na antagonizmie receptora adenozynowego przez kofeinę;

Antagonizm receptora adenozynowego przez kofeinę prowadzi do nasilenia reakcji zapalnej indukowanej przez LPS i nasilenia (subklinicznego) uszkodzenia tkanek?