En möjlig terapeutisk roll för adenosin under inflammation
Adenosinreceptorn är känd för sina antiinflammatoriska effekter och kan därför vara ett potentiellt mål vid behandling av sepsis och septisk chock. Stimulering av adenosinreceptorn kan potentiellt leda till en minskning av inflammation och vävnadsskada.
Under normala förhållanden bildas adenosin antingen av ett intracellulärt 5'-nukleotidas, som defosforylerar AMP, eller genom hydrolys av S-adenosylhomcystein med hydrolas. En alternativ väg för AMP-nedbrytning tillhandahålls av det cytosoliska enzymet AMP-deaminas (AMPD), som katalyserar den irreversibla deamineringen av AMP till inosinmonofosfat och ammoniak.
Hos människor har fyra AMPD-isoformer beskrivits, uppkallade efter källan från vilken de ursprungligen renades; M (muskel), L (lever), E1 och E2 (erytrocyt), kodade av AMPD1, AMPD2 och AMPD3. Ungefär 15-20% av kaukasiska och afroamerikanska individer är heterozygota eller homozygota för 34C>T-varianten av AMPD1.
Vi antar att friska frivilliga som har polymorfismen för AMPD1 har ett mindre allvarligt inflammatoriskt svar på LPS och visar mindre (allvarlig) organsvikt. Denna hypotes är baserad på de förväntade högre nivåerna av adenosin hos patienter med AMPD1-polymorfism. Denna hypotes stärks av det faktum att patienter med kranskärlssjukdom och AMPD1 polymorfism visar förbättrad kardiovaskulär överlevnad (Anderson JL et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1248-52) möjligen baserat på högre adenosinnivåer genom reducerad AMPD-aktivitet. Dessutom förutspår polymorfismen förbättrat kliniskt resultat hos patienter med hjärtsvikt (Loh E et al. Circulation 1999) också baserat på en hypotetisk höjning av adenosin.
Vi antar att:
C34T-polymorfismen av enzymet AMP-deaminas leder till ett minskat inflammatoriskt svar och därigenom en minskning av LPS-inducerad vävnadsskada.
En andra hypotes är baserad på antagonismen av adenosinreceptorn, av koffein;
Antagonism av adenosinreceptorn av koffein leder till en ökad LPS-inducerad inflammatorisk reaktion och en ökning av (subklinisk) vävnadsskada?
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Nederländerna, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Friska manliga volontärer
Exklusions kriterier:
- Narkotika-, nikotin-, alkoholmissbruk
- Tendens till svimning
- Relevant sjukdomshistoria
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Förebyggande
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: 1
Endotoxin och AMPD1 polymorfism
|
Endotoxin 2ng/kg till försökspersoner med AMPD1-polymorfism
|
|
Experimentell: 2
Endotoxin och intervention med koffein
|
Endotoxin 2ng/kg kombinerat med koffein.
Koffein (4mg/kg) används som en adenosinreceptorantagonist.
|
|
Placebo-jämförare: 3
Endotoxin kombinerat med placebo
|
Endotoxin 2ng/kg kombinerat med saltlösningsinfusion (0,9 %)
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Markörer för inflammation
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Cytokiner
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Förmedlare av vaskulär reaktivitet
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Känslighet för noradrenalin
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Hemodynamik; hjärtslagsvariation
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Endotelberoende och oberoende vasorelaxation
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Markörer för endotelskada och cirkulerande endotelceller
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Urinutsöndring av markörer för njurskada
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Neurologisk testning
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Adenosin och relaterade nukleotidkoncentrationer.
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
|
Ytterligare blodprover kommer att tas för mätning av: TLR-uttryck, Genetik; mikromatrisanalyser och bestämning av intercellulära signalvägar.
Tidsram: 24 timmar efter LPS-administrering
|
24 timmar efter LPS-administrering
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Peter Pickkers, MD,PhD, Radboud university medical center
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Ramakers BP, Riksen NP, van den Broek P, Franke B, Peters WH, van der Hoeven JG, Smits P, Pickkers P. Circulating adenosine increases during human experimental endotoxemia but blockade of its receptor does not influence the immune response and subsequent organ injury. Crit Care. 2011;15(1):R3. doi: 10.1186/cc9400. Epub 2011 Jan 6.
- van den Boogaard M, Ramakers BP, van Alfen N, van der Werf SP, Fick WF, Hoedemaekers CW, Verbeek MM, Schoonhoven L, van der Hoeven JG, Pickkers P. Endotoxemia-induced inflammation and the effect on the human brain. Crit Care. 2010;14(3):R81. doi: 10.1186/cc9001. Epub 2010 May 5.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Infektioner
- Systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom
- Sepsis
- Bakteremi
- Toxemi
- Inflammation
- Endotoxemi
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Purinerga antagonister
- Purinerga medel
- Fosfodiesterashämmare
- Purinerga P1-receptorantagonister
- Centrala nervsystemets stimulantia
- Koffein
Andra studie-ID-nummer
- 2007/099
- CMO 2007/099
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Endotoxemi
-
Herlev HospitalAvslutadHuman endotoxemiDanmark
-
Radboud University Medical CenterUMC UtrechtAvslutadSepsis, Endotoxemi, ImmunosuppressionNederländerna
-
Petrovsky National Research Centre of SurgeryRekryteringMultipel organdysfunktion med svår endotoxemiRyska Federationen
-
Alteco Medical ABIndragenMisstänkt eller diagnostiserad endotoxemi orsakad av gramnegativa bakterier
-
DaniscoAvslutad
-
Ohio State UniversityAvslutadMetaboliskt syndrom | Metabolisk endotoxemiFörenta staterna
-
Iowa State UniversityAvslutad
-
Radboud University Medical CenterMaastricht University Medical CenterAvslutadAnti-inflammatory Effects of Enriched Enteral Nutrition During Human Experimental Endotoxemia (VIHE)EndotoxemiNederländerna
-
Radboud University Medical CenterAvslutadEndotoxemiNederländerna
-
Radboud University Medical CenterAvslutad
Kliniska prövningar på AMPD1 polymorfism
-
Universidad Francisco de VitoriaUniversidad Rey Juan CarlosAvslutadCovid-19 | Genetisk predisposition för sjukdomSpanien