Een mogelijke therapeutische rol voor adenosine tijdens ontsteking

De adenosinereceptor staat bekend om zijn ontstekingsremmende werking en zou daarom een ​​potentieel doelwit kunnen zijn bij de behandeling van sepsis en septische shock. Stimulatie van de adenosinereceptor zou mogelijk kunnen leiden tot een afname van ontsteking en weefselbeschadiging.

Onder normale omstandigheden wordt adenosine gevormd ofwel door een intracellulaire 5'-nucleotidase, die AMP defosforyleert, ofwel door de hydrolyse van S-adenosylhomcysteïne door hydrolase. Een alternatieve route van AMP-afbraak wordt geleverd door het cytosolische enzym AMP-deaminase (AMPD), dat de onomkeerbare deaminering van AMP tot inosinemonofosfaat en ammoniak katalyseert.

Bij mensen zijn vier AMPD-isovormen beschreven, genoemd naar de bron waaruit ze aanvankelijk werden gezuiverd; M (spier), L (lever), E1 en E2 (erytrocyt), gecodeerd door AMPD1, AMPD2 en AMPD3. Ongeveer 15-20% van de blanke en Afro-Amerikaanse individuen is heterozygoot of homozygoot voor de 34C>T-variant van AMPD1.

Onze hypothese is dat gezonde vrijwilligers met het polymorfisme voor AMPD1 een minder ernstige ontstekingsreactie op LPS hebben en minder (ernstig) orgaanfalen vertonen. Deze hypothese is gebaseerd op de verwachte hogere niveaus van adenosine bij patiënten met het AMPD1-polymorfisme. Deze hypothese wordt versterkt door het feit dat patiënten met coronaire hartziekte en het AMPD1-polymorfisme een verbeterde cardiovasculaire overleving vertonen (Anderson JL et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1248-52) mogelijk gebaseerd op hogere adenosineniveaus door verminderde AMPD-activiteit. Bovendien voorspelt het polymorfisme een verbeterd klinisch resultaat bij patiënten met hartfalen (Loh E et al. Circulation 1999) ook gebaseerd op een hypothetische verhoging van adenosine.

We veronderstellen dat:

Het C34T-polymorfisme van het enzym AMP-deaminase leidt tot een verminderde ontstekingsreactie en daardoor een afname van door LPS geïnduceerde weefselschade.

Een tweede hypothese is gebaseerd op het antagonisme van de adenosinereceptor door cafeïne;

Antagonisme van de adenosinereceptor door cafeïne leidt tot een verhoogde LPS-geïnduceerde ontstekingsreactie en een toename van (subklinische) weefselschade?