Um possível papel terapêutico para a adenosina durante a inflamação

O receptor de adenosina é conhecido por suas ações anti-inflamatórias e pode, portanto, ser um alvo potencial no tratamento de sepse e choque séptico. A estimulação do receptor de adenosina pode potencialmente levar a uma diminuição da inflamação e dano tecidual.

Em condições normais, a adenosina é formada por uma 5'nucleotidase intracelular, que desfosforila o AMP, ou pela hidrólise da S-adenosilhomcisteína pela hidrolase. Uma via alternativa de degradação do AMP é fornecida pela enzima citosólica AMP desaminase (AMPD), que catalisa a desaminação irreversível do AMP em monofosfato de inosina e amônia.

Em humanos, quatro isoformas de AMPD foram descritas, nomeadas de acordo com a fonte da qual foram inicialmente purificadas; M (músculo), L (fígado), E1 e E2 (eritrócito), codificados por AMPD1, AMPD2 e AMPD3. Aproximadamente 15-20% dos indivíduos caucasianos e afro-americanos são heterozigotos ou homozigotos para a variante 34C>T de AMPD1.

Nossa hipótese é que voluntários saudáveis ​​que têm o polimorfismo para AMPD1 têm uma resposta inflamatória menos severa ao LPS e apresentam menos falência (grave) de órgãos. Essa hipótese é baseada nos níveis mais altos esperados de adenosina em pacientes com o polimorfismo AMPD1. Essa hipótese é reforçada pelo fato de que pacientes com doença arterial coronariana e o polimorfismo AMPD1 apresentam melhor sobrevida cardiovascular (Anderson JL et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1248-52) possivelmente com base em níveis mais elevados de adenosina por atividade AMPD reduzida. Além disso, o polimorfismo prevê melhor resultado clínico em pacientes com insuficiência cardíaca (Loh E et al. Circulation 1999) também com base em uma elevação hipotética de adenosina.

Nós hipotetizamos que:

O polimorfismo C34T da enzima AMP-desaminase leva a uma diminuição da resposta inflamatória e, portanto, a uma diminuição do dano tecidual induzido por LPS.

Uma segunda hipótese baseia-se no antagonismo do receptor de adenosina, pela cafeína;

O antagonismo do receptor de adenosina pela cafeína leva a um aumento da reação inflamatória induzida por LPS e a um aumento (subclínico) do dano tecidual?