Kabatsitakselin ja gemsitabiinin annoksen suurennus-, turvallisuus- ja farmakokinetiikkatutkimus potilailla, joilla on kiinteä kasvain

Kabatsitakseli ja gemsitabiini päivänä 1, sitten gemsitabiini yksinään päivänä 8 joka 3. viikko taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttäviin toksisiin vaikutuksiin, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkijan päätökseen saakka.

Päivänä 1 annettiin kabatsitakselia joko ensin ja sen jälkeen gemsitabiinia (osa 1a) tai gemsitabiinin jälkeen 1 tunnin taukolla kahden infuusion välillä (osa 1b). Vaadittu esilääkitys antihistamiinilla, kortikosteroidilla ja H2-antagonisteilla annettiin suonensisäisesti 30 minuuttia ennen jokaista kabatsitakselin annosta.

Lääkemuoto: 60 mg/1,5 ml infuusiokonsentraattiliuos

Antoreitti: Laskimonsisäinen infuusio 60 minuutin aikana

Annostus:

• Tutkimusosa 1: 15, 20 tai 25 mg/m^2 ennalta määritellyn annoksen korotusohjelman mukaisesti
• Opintojakso 2: Tutkimusosassa 1 määritetty MTD

• Jevtana
• XRP6258

Lääkemuoto: Yhdysvaltain pakkausselosteen (USPI) mukaan

Antoreitti: Laskimonsisäinen infuusio 30 minuutin aikana

Annostus:

• Tutkimusosa 1: 700, 900 tai 1000 mg/m^2 ennalta määritellyn annoksen korotusaikataulun mukaisesti
• Opintojakso 2: Tutkimusosassa 1 määritetty MTD.

• Gemzar

Objektiivinen vaste määriteltiin vahvistetuksi täydelliseksi vasteeksi (CR) tai vahvistetuksi osittaiseksi vasteeksi (PR) hoitojakson aikana RECIST 1.1:n perusteella tutkijan arvioimana.

CR: Kaikkien kohdeleesioiden katoaminen, kaikki muut kuin kohdeleesiot, eikä uusia leesioita. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa on täytynyt olla lyhyen akselin pieneneminen < 10 mm.

PR: Vähintään 30 %:n lasku kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, ei etenemistä ei-kohdeleesiossa eikä uutta vauriota.

Objektiivinen vastausprosentti (ORR) oli laskettava niiden osallistujien osuudena, joilla on vahvistettu objektiivinen vastaus, suhteessa osallistujien kokonaismäärään analyysipopulaatiossa. Koska MTD:tä ei kyetty määrittämään tutkimuksen osan 1 aikana, analyysiä ei suoritettu.

Aika etenemiseen (TTP) määriteltiin ajaksi ensimmäisestä hoidon antamisesta RECIST-määritelmän objektiivisen tuumorin etenemisen ensimmäiseen dokumentointiin (>=20 % lisäys kohdevaurioiden pisimmän halkaisijan summassa, kun viitearvoksi otetaan pienin summa pisin halkaisija hoidon aloittamisen jälkeen tai >=1 uuden leesion ilmaantuminen ja/tai olemassa olevien ei-kohteena olevien leesioiden yksiselitteinen eteneminen).

Mediaani TTP oli arvioitava Kaplan-Meier-menetelmällä. Koska MTD:tä ei kyetty määrittämään tutkimuksen osan 1 aikana, analyysiä ei suoritettu.

Vasteen kesto (DR) määriteltiin ajaksi RECIST-määritelmän objektiivisen kasvainvasteen ensimmäisestä dokumentaatiosta RECIST-määritelmän objektiivisen kasvaimen etenemisen tai kuoleman ensimmäiseen dokumentointiin.

Mediaani DR oli arvioitava Kaplan-Meier-menetelmällä. Koska MTD:tä ei kyetty määrittämään tutkimuksen osan 1 aikana, analyysiä ei suoritettu.

Yhteenveto osallistujista, joilla on haittavaikutuksia (AE) vakavuuden ja tutkijan arvioiman suhteen mukaan tutkimuslääkkeeseen. AE:n vakavuuden arvioimiseen käytettiin National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE), versiota 3.0.

Hoidon aiheuttamat haittatapahtumat (TEAE) ovat haittavaikutuksia, jotka ilmenivät tai pahenivat hoidon aloittamisesta 30 päivään hoidon lopettamisen jälkeen.

NCI CTCAE v.3.0 luokka 3 = vakava ja aste 4 = hengenvaarallinen tai vammauttava.

Verinäytteet kabatsitakselimääritystä varten kerättiin syklin 1 aikana ja plasman kabatsitakselin pitoisuudet määritettiin käyttämällä validoitua nestekromatografiaa tandem-massaspektrometrialla (LC-MS/MS) kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) 1 ng/ml.

Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin plasman pitoisuuksista käyttämällä non-compartment-analyysiä.

Verinäytteet gemsitabiinimääritystä varten kerättiin syklin 1 päivänä 1 seuraavina ajankohtina:

• Kabatsitakseli + gemsitabiini: ennen kabatsitakseli-infuusion aloittamista, välittömästi ennen gemsitabiini-infuusion päättymistä, 15, 30 minuuttia, 1,5, 3,5 ja 22,5 tuntia gemsitabiini-infuusion päättymisen jälkeen;
• Gemsitabiini + kabatsitakseli: ennen gemsitabiini-infuusion aloittamista, välittömästi ennen gemsitabiini-infuusion päättymistä, 15, 30 minuuttia, 1, 1,5, 2,5, 9 ja 23,5 tuntia kabatsitabiini-infuusion päättymisen jälkeen;

Gemsitabiinin plasmapitoisuudet määritettiin käyttäen validoituja LC-MS/MS-menetelmiä, joiden LLOQ oli 50 ng/ml.

PK-parametrit laskettiin plasmakonsentraatioista käyttämällä ei-osastoanalyysiä.

Verinäytteet gemsitabiinimääritystä varten kerättiin syklin 1 päivänä 8 seuraavina ajankohtina:

• Kabatsitakseli + gemsitabiini: ennen infuusion aloittamista, välittömästi ennen infuusion loppua, 15, 30 minuuttia, 1,5, 3,5 ja 22,5 tuntia infuusion päättymisen jälkeen;
• Gemsitabiini + kabatsitakseli: ennen infuusion aloittamista, välittömästi ennen infuusion päättymistä, 15, 30 minuuttia, 1, 1,5, 2,5, 9 ja 23,5 tuntia infuusion päättymisen jälkeen;

Gemsitabiinin plasmapitoisuudet määritettiin käyttäen validoituja LC-MS/MS-menetelmiä, joiden LLOQ oli 50 ng/ml.

PK-parametrit laskettiin plasmakonsentraatioista käyttämällä ei-osastoanalyysiä.

Gemsitabiinimääritystä varten kerättyjä verinäytteitä käytettiin gemsitabiinimetaboliitin, 2',2'-difluorodeoksiuridiinin (dFdU) määrittämiseen.

2',2'-difluorideoksiuridiinin plasmakonsentraatiot määritettiin käyttämällä validoituja LC-MS/MS-menetelmiä LLOQ:lla 50 ng/ml.

PK-parametrit laskettiin plasmakonsentraatioista käyttämällä ei-osastoanalyysiä.

Gemsitabiinimääritystä varten kerättyjä verinäytteitä käytettiin gemsitabiinimetaboliitin, 2',2'-difluorodeoksiuridiinin (dFdU) määrittämiseen.

2',2'-difluorideoksiuridiinin plasmakonsentraatiot määritettiin käyttämällä validoituja LC-MS/MS-menetelmiä LLOQ:lla 50 ng/ml.

PK-parametrit laskettiin plasmakonsentraatioista käyttämällä ei-osastoanalyysiä.