Doseøkning, sikkerhet, farmakokinetikkstudie av cabazitaxel med gemcitabin hos pasienter med solid svulst

Cabazitaxel og gemcitabin på dag 1, deretter gemcitabin alene på dag 8 hver 3. uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptable toksisiteter, tilbaketrekking av samtykke eller etterforskerens beslutning.

På dag 1 ble cabazitaxel gitt enten først etterfulgt av gemcitabin (del 1a) eller etter gemcitabin med 1 times mellomrom mellom de to infusjonene (del 1b). Nødvendig premedisinering med antihistamin, kortikosteroid og H2-antagonist ble administrert intravenøst ​​30 minutter før hver dose cabazitaxel.

Farmasøytisk form: 60 mg/1,5 ml konsentrat oppløsning til infusjon

Administrasjonsvei: Intravenøs infusjon over 60 minutter

Dosering:

• Studie del 1: 15, 20 eller 25 mg/m^2 i henhold til forhåndsdefinert doseeskaleringsskjema
• Studiedel 2: MTD som bestemt i Studiedel 1

• Jevtana
• XRP6258

Farmasøytisk form: I henhold til pakningsvedlegget i USA (USPI)

Administrasjonsvei: Intravenøs infusjon over 30 minutter

Dosering:

• Studie del 1: 700, 900 eller 1000 mg/m^2 i henhold til forhåndsdefinert doseeskaleringsskjema
• Studiedel 2: MTD som bestemt i Studiedel 1.

• Gemzar

Objektiv respons ble definert som en bekreftet fullstendig respons (CR) eller en bekreftet delvis respons (PR) i løpet av behandlingsperioden, basert på RECIST 1.1, vurdert av etterforskeren.

CR: Forsvinning av alle mållesjoner, alle ikke-mållesjoner og ingen ny lesjon. Eventuelle patologiske lymfeknuter må ha hatt reduksjon i kortaksen til <10 mm.

PR: Minst 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner, ingen progresjon i ikke-mållesjoner og ingen ny lesjon.

Den objektive responsraten (ORR) skulle beregnes som andelen deltakere med bekreftet objektiv respons i forhold til totalt antall deltakere i analysepopulasjonen. På grunn av manglende evne til å bestemme MTD under studiedel 1, ble ikke analysen utført.

Tid til progresjon (TTP) ble definert som tiden fra første behandlingsadministrering til første dokumentasjon av RECIST-definert objektiv tumorprogresjon (>=20 % økning i summen av den lengste diameteren av mållesjonene, tatt som referanse den minste sum lengste diameteren registrert siden behandlingen startet eller forekomsten av >=1 ny lesjon og/eller utvetydig progresjon av eksisterende ikke-mållesjoner).

Median TTP skulle estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. På grunn av manglende evne til å bestemme MTD under studiedel 1, ble ikke analysen utført.

Varighet av respons (DR) ble definert som tiden fra den første dokumentasjonen av RECIST-definert objektiv tumorrespons til den første dokumentasjonen av RECIST-definert objektiv tumorprogresjon eller død.

Median DR skulle estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. På grunn av manglende evne til å bestemme MTD under studiedel 1, ble ikke analysen utført.

Sammendrag av deltakere med uønskede hendelser (AE) i henhold til alvorlighetsgrad og forhold til studiemedikamentet som vurdert av etterforskeren. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE), versjon 3.0 ble brukt til å gradere alvorlighetsgraden av AE.

Treatment-emergent adverse events (TEAEs) er bivirkninger som oppsto eller forverret seg fra behandlingsstart opp til 30 dager etter at behandlingen opphørte.

NCI CTCAE v.3.0 grad 3 =alvorlig og grad 4= livstruende eller invalidiserende.

Blodprøver for cabazitaxel-analyse ble samlet under syklus 1 og cabazitaxel-plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved bruk av en validert væskekromatografi med tandem massespektometri (LC-MS/MS) metode med en nedre grense for kvantifisering (LLOQ) på 1 ng/ml.

Farmakokinetiske (PK) parametere ble beregnet fra plasmakonsentrasjoner ved bruk av ikke-kompartmentell analyse.

Blodprøver for gemcitabinanalyse ble tatt på dag 1 av syklus 1 på følgende tidspunkter:

• Cabazitaxel + Gemcitabin: før starten av cabazitaxel-infusjonen, rett før slutten av gemcitabin-infusjonen, 15, 30 minutter, 1,5, 3,5 og 22,5 timer etter slutten av gemcitabin-infusjonen;
• Gemcitabin + cabazitaxel: før starten av gemcitabininfusjonen, rett før slutten av gemcitabininfusjonen, 15, 30 minutter, 1, 1,5, 2,5, 9 og 23,5 timer etter slutten av infusjonen av cabazitaxel;

Gemcitabin-plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved å bruke validerte LC-MS/MS-metoder med en LLOQ på 50 ng/ml.

PK-parametere ble beregnet fra plasmakonsentrasjoner ved bruk av ikke-kompartmentell analyse.

Blodprøver for gemcitabinanalyse ble tatt på dag 8 av syklus 1 på følgende tidspunkter:

• Cabazitaxel + Gemcitabin: før infusjonsstart, rett før slutten av infusjonen, 15, 30 minutter, 1,5, 3,5 og 22,5 timer etter avsluttet infusjon;
• Gemcitabin + cabazitaxel: før infusjonsstart, rett før slutten av infusjonen, 15, 30 minutter, 1, 1,5, 2,5, 9 og 23,5 timer etter avsluttet infusjon;

Gemcitabin-plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved å bruke validerte LC-MS/MS-metoder med en LLOQ på 50 ng/ml.

PK-parametere ble beregnet fra plasmakonsentrasjoner ved bruk av ikke-kompartmentell analyse.

Blodprøver samlet for gemcitabinanalyse ble brukt til å analysere gemcitabinmetabolitt, 2',2' difluordeoksyuridin(dFdU).

Plasmakonsentrasjoner av 2',2' difluordeoksyuridin ble bestemt ved bruk av validerte LC-MS/MS-metoder med en LLOQ på 50 ng/ml.

PK-parametere ble beregnet fra plasmakonsentrasjoner ved bruk av ikke-kompartmentell analyse.

Blodprøver samlet for gemcitabinanalyse ble brukt til å analysere gemcitabinmetabolitt, 2',2' difluordeoksyuridin(dFdU).

Plasmakonsentrasjoner av 2',2' difluordeoksyuridin ble bestemt ved bruk av validerte LC-MS/MS-metoder med en LLOQ på 50 ng/ml.

PK-parametere ble beregnet fra plasmakonsentrasjoner ved bruk av ikke-kompartmentell analyse.