Kaksisuuntainen androgeenipohjainen eturauhassyövän hoito (BAT) (BAT)

Tämä on avoin, yhden paikan, yhden haaran pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on määrittää vuorottelevan androgeenideprivaatiohoidon (ADT) ja parenteraalisen testosteronin tehokkuus ja turvallisuus miehillä, joilla on uusiutuva tai äskettäin metastaattinen eturauhassyöpä. Sopivat potilaat aloittavat ADT:n luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistilla (esim. gosereliini tai leuprolidi), jos sitä ei ole kastroitu kirurgisesti yhteensä 6 kuukauteen. Tämän ensimmäisen 6 kuukauden aloitusvaiheen jälkeen potilaat jatkavat ADT-hoitoa kolmen kuukauden välein, mutta saavat myös lihaksensisäisen gluteaaliruiskeen joko testosteronisypionaattia tai testosteronin enantanaattia (T) annoksella 400 mg joka 4. viikko yhteensä 3 injektiot (eli 12 viikon hoito). Molemmilla T:n formulaatioilla on identtinen farmakokinetiikka; joilla on sama seerumin testosteroniprofiili lihaksensisäisen injektion jälkeen terveille vapaaehtoisille. Tämän jälkeen potilaat palaavat ADT:hen vain 12 viikon ajaksi. Tämä T:n reitti ja annos valittiin tietojen perusteella, jotka osoittavat, että se tuottaa alkuvaiheen suprafysiologisen seerumin testosteronin (ts. > 3-8 kertaa normaalitaso) ja eugonadaalinen taso saavutetaan kahden viikon lopussa ja palaa matalille seerumin T-tasoille neljännellä viikolla injektion jälkeen. Tutkijat ovat kutsuneet tätä nopeaa kiertokulkua suprafysiologisen ja vähäkastraattisen seerumin T:n välillä Bipolar Androgen-based Therapy (BAT). Yksi BAT-sykli määritellään 24 viikoksi (eli 12 viikkoa T:lla; 12 viikkoa vapaalla T). Potilaat saavat kaksi sykliä (ts. 48 viikkoa) parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa (katso alla oleva tutkimuskaavio). 18 kuukauden tutkimusjakson päätyttyä potilaiden vaste arvioidaan, ja heillä on sitten mahdollisuus jatkaa jaksoittaista tai jatkuvaa ADT-hoitoa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Potilaille tehdään eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) ja kuvantamistutkimukset seulontajakson aikana. Toinen tutkimussarja suoritetaan 6 kuukauden LHRH-agonistihoidon aloitusjakson lopussa. Aiempien tutkimusten perusteella tutkijat odottavat > 80 %:lla potilaista PSA:n olevan <4 ng/ml ja ilman todisteita PSA:n etenemisestä kuuden kuukauden ADT:n jälkeen (Hussain ym. 2006; Crook et al. 2012). Aloitusvaiheen lopussa vain potilaat, joiden PSA on laskenut ≥ 50 % seulonnan lähtötasosta (eli merkittävä PSA-vaste) tai joiden PSA on < 4 ng/ml ja joilla ei ole merkkejä etenemisestä jatkaa opiskelua. Kaikki muut poistetaan opinnoista ja korvataan. Näiden korvattujen henkilöiden ei katsota täyttäneen ensisijaista päätepistettä lopullisessa analyysissämme. PSA:n eteneminen arvioidaan 18 kuukauden tutkimusjakson lopussa. PSA:n etenemiseen käytetään Eturauhassyövän työryhmän 2 (PCWG2) standardeja (Scher et al. 2008).

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on potilaiden prosenttiosuus, joiden PSA on < 4 ng/ml ja joilla ei ole PSA:n etenemistä 18 kuukauden hoitojakson lopussa. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: kuvantamiseen ja kliinisiin arviointeihin perustuva etenemisnopeus, täydellinen PSA-vaste (PSA < 0,2 ng/ml) potilaiden prosenttiosuus, aineenvaihduntamuutokset, elämänlaadun muutokset standardikyselylomakkeilla arvioituna ja turvallisuus .

CT- ja luuskannaukset tehdään BAT:n toisen täyden syklin lopussa (eli 18 kuukauden tutkimusjakson lopussa), ja niitä käytetään radiografisen etenemisen arvioimiseen. Pehmytkudoksen etäpesäkkeet arvioidaan Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteereillä (v1.1). Luumetastaasit arvioidaan PCWG2-standardien kriteerien mukaisesti. Tämä edellyttää vähintään 2 uuden vaurion ilmaantumista vahvistavalla luuskannauksella. Potilailta, joilla on havaittu radiologisen etenemisen, tutkijat vaativat varmistusskannauksen vielä 8 viikon kuluttua, jotta ei tulkita väärin kasvaimen leimahdusta ja todellista taudin etenemistä. Koehenkilön katsotaan olevan kliinisesti edennyt, jos hänelle kehittyy kipua, joka on tutkijan mielestä toissijaista hänen syöpäänsä; hänelle kehittyy patologinen murtuma tai muu luustotapahtuma. Jos on epävarmuutta siitä, johtuuko oire potilaan syövästä, myöhempi selvitys on tutkijan harkinnan mukaan. Päätepisteistä vain kliininen eteneminen johtaa tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen.

Arvioidakseen BAT:n vaikutusta ADT:hen liittyvään metaboliseen oireyhtymään tutkijat tarkkailevat useita parametreja lähtötasolla ennen ADT:n aloittamista, ADT:n kuuden kuukauden "sisäänkäynnistysvaiheen" jälkeen ja toisen T-syklin jälkeen. sisältää luun tiheyden, estradiolin, sukupuolihormoneja sitovien globuliinien, paastolipidien, aineenvaihduntaparametrien (insuliini, paastoglukoosi, hemoglobiini A1c, leptiini, TSH, T3, fibrinogeeni, C-reaktiivinen proteiini, seerumin C-telopeptidi, verenpaine, kehon massa) mittaukset Indeksi (BMI), ruumiinpaino). Elämänlaatu (QOL) tallennetaan kyselylomakkeilla. Näihin tutkimuksiin kuuluvat RAND-SF36 Life Quality Survey, syöpähoidon toiminnallinen arviointi - eturauhassyöpä (FACT-P), kansainvälinen erektiotoimintoindeksi (IIEF), kansainvälinen eturauhasoireiden pistemäärä (IPSS) ja visuaalinen kipuasteikko. . Jokainen näistä instrumenteista on validoitu aiemmin, ja niitä käytetään laajasti kliinisissä tutkimuksissa arvioitaessa hoidon interventioiden vaikutuksia elämänlaatuun. QOL arvioidaan seulonnassa, aloitusvaiheen jälkeen ja kunkin T- tai ADT-syklin lopussa.

Lisää plasma- ja seeruminäytteitä otetaan ja tallennetaan -80 °C:seen lähtötasolla ennen ADT:n aloittamista, ennen T- tai ADT-syklin aloittamista ja tutkimuksen päätyttyä. Näitä näytteitä käytetään biologisiin ja immunologisiin korrelaatteihin. Esimerkkejä suoritettavista tutkimuksista ovat, mutta niihin rajoittumatta: kvantitatiiviset immunoglobuliinit, T-solureseptorin leikkausympyrät (TREC) ja verenkierron DNA-tutkimukset.