Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

P2X7R yhden nukleotidin mutaatio edistää kroonista allograft-vaskulopatiaa

tiistai 2. maaliskuuta 2021 päivittänyt: Paolo Fiorina, Boston Children's Hospital

Pure-Heart-1: P2X7R yhden nukleotidin mutaatio edistää kroonista allograft-vaskulopatiaa

Sydämensiirto (HT) on hengenpelastava toimenpide potilaille, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta, ja se tarjoaa paremman selviytymisen ja elämänlaadun verrattuna lääkehoitoon. HT on alttiina alloimmuunivasteelle, joka hallitsemattomana voi vaarantaa sydämen pitkän aikavälin toiminnan. Immunosuppression edistyminen on parantanut HT-potilaiden eloonjäämistä. Yhdysvalloissa on tehty lähes 2500 HT vuodessa viimeisen 10 vuoden aikana, ja merkittävistä parannuksista huolimatta pitkän aikavälin eloonjäämisluvut ovat edelleen heikkoja. Yli 20 % potilaista ei selviä yli 3 vuotta, ja eloonjääneitä vaivaavat pitkäaikaiset alloimmuniteetin ja kroonisen immunosuppression komplikaatiot. Potilaiden elinajanodote, jotka menettävät sydämen allograftit, on dramaattisesti huono, koska heikoilla tuloksilla vaivannutta uudelleensiirtoa lukuun ottamatta ei ole muita terapeuttisia välineitä. Uusien terapeuttisten kohteiden tunnistaminen on siten pakollista. ATP/P2X7R-signalointi T-soluissa on erittäin tärkeää sydämen allograftin eloonjäämisen kannalta. ATP on pieni molekyyli, jota esiintyy korkeina pitoisuuksina solujen sisällä; se vapautuu solunulkoisena ATP:nä (eATP) soluvaurion tai kuoleman jälkeen, missä se toimii vaarasignaalina. P2X-reseptorit (seitsemän reseptoria nimeltä P2X1-7) havaitsevat ATP:n, pääasiassa T-lymfosyytit ekspressoivat. Olemme äskettäin osoittaneet, että ATP/P2X7R-akselilla on keskeinen rooli sydämen allograftin eloonjäämisessä ihmisillä ja hiirillä. Sydämen allograft-vaskulopatia (CAV) on pääasiallinen rajoittava tekijä HT:n selviytymiselle; todellakin CAV esiintyy 50 %:lla HT:n vastaanottajista 5 vuoden kuluttua siirrosta ja johtaa poikkeuksetta allograftin epäonnistumiseen. CAV on selvästi immunologista alkuperää, koska syngeeniset hiiren siirteet eivät kehitä sitä. Kun CAV esiintyy, lopullisin hoito on uudelleensiirto, mutta eloonjääminen on edelleen huono. Oletamme, että yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) toiminnan menetys P2X7R-mutaatio (p.Glu496Ala / c.1513A>C, rs3751143) saa aikaan muiden purinergisten reseptorien (P2XsR) kompensoivan noususäätelyn, mikä aiheuttaa yliherkkyyden tilan. eATP. Tämä eATP-yliherkkyys johtaa Th1/Th17-solujen epänormaaliin syntymiseen, mikä johtaa CAV:hen ja varhaiseen sydämen allograftin menettämiseen. Tutkimuksemme vastaa peruskysymykseen: Mikä on P2X7R-funktion menettämisen mutaation vaikutus immuunijärjestelmään? Tavoitteenamme on tuottaa ensimmäinen kohdennettu hoito valitulle sydämensiirtoryhmän saajille.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Yksityiskohtainen kuvaus

Sydämensiirto on hengenpelastustoimenpide, mutta yli 20 % potilaista ei selviä hengissä yli 3 vuotta, sillä sydämen allograft-vaskulopatia (CAV), joka johtaa allograftin menettämiseen, vaivaa sydänsiirrettä. Puriiniadenosiini-5'-trifosfaatti (ATP), joka vapautuu soluvaurion/tulehduksen aikana, havaitaan ionotrooppisella purinergisellä P2X7-reseptorilla (P2X7R), joka ilmentyy ensisijaisesti, joskaan ei yksinomaan, lymfosyyteissä, sääteleen siten T-solujen aktivaatiota. P2X7R-geenille on havaittu yhden nukleotidin mutaatioita (SNP:t), jotka menettävät toiminnan; erityisesti Glu496-Ala 1513A>C (rs3751143) P2X7R-funktion menetysmutaatio on suhteellisen yleinen (1-3 % yksilöistä on mutatoituneita omotsygoottisia ja 25 % heterotsygoottisia). Keskeinen hypoteesimme on, että toimintakyvytön P2X7R-mutaatio identifioi ryhmän sydänsiirrepotilaita, joilla on suuri riski saada CAV ja sydänsiirteen menetys P2X1R/P2X4R:n kompensoivan yli-ilmentymisen vuoksi, mikä aiheuttaa T-bet/ROR-sääntelyn epäsäännöllisyyden. g, mikä lopulta johtaa Th1/Th17-solujen epänormaaliin syntymiseen. Ensisijainen tavoitteemme on määritellä P2X7R-funktion menettämisen mutaation vaikutus kliinisiin päätepisteisiin sydänsiirteen saajien CTOT-05-kohortissa (200 potilasta) ja tutkia mutaation vaikutuksia immuunijärjestelmään. Alustavat tietomme osoittivat, että P2X7R lisääntyy sydänsiirteen hylkimisreaktion aikana in vivo hiirillä ja ihmisillä ja se aktivoituu sydänsolujen vapauttaman ATP:n vaikutuksesta, mikä laukaisee Th1/Th17-solujen aktivoitumisen. Vaikka P2X7R-reitin lyhytaikainen häiriö pidentää sydämen allograftin eloonjäämistä, P2X7R:n geneettinen deleetio nopeuttaa CAV:tä ja lyhentää sydämen allograftin eloonjäämistä. Tämä oli ilmeistä P2X7R KO-B6 -hiirissä ja ryhmässä sydänsiirteen saajia, joilla oli P2X7R-funktion menetysmutaatio. Julkaistujen tulostemme ja uusien havaintojen perusteella olemme kehittäneet seuraavan työhypoteesin: P2X7R-funktion menetysmutaatio synnyttää muiden ionotrooppisten purinergisten reseptorien (P2X1/P2X4) kompensoivan yli-ilmentymisen ja kroonisen ATP-immuniteetin vapautumisen, hyperaktivoitumisen T- bet/ROR-g, Th1/Th17-solujen epänormaali muodostuminen, mikä lopulta johtaa kiihtyneeseen CAV:hen ja sydämen allograftin menettämiseen. Tämän hypoteesin testaamiseksi seuraamme kahta pääpolkua: i) arvioimme sydänsiirteen saajien CTOT-05-kohortissa Glu496:n ja Ala 1513A>C (rs3751143) P2X7R-funktion menettämisen mutaation vaikutusta kliiniseen päähän. pisteet (sepelvaltimon vaskulopatian kehittyminen, kuolema, uudelleensiirto tai uudelleensiirto siirrettäväksi, mahdollinen hyljintä) ensimmäisenä vuonna siirron jälkeen; ii) tutkimme in vivo ja ex vivo sydänsiirteen saajien CTOT-05-kohortissa P2X7R-funktion menettämisen mutaation vaikutuksia immuunijärjestelmään.

Opintotyyppi

Havainnollistava

Ilmoittautuminen (Todellinen)

200

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
        • Boston Children's Hospital

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 65 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Joo

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Näytteenottomenetelmä

Ei-todennäköisyysnäyte

Tutkimusväestö

Potilaat CTOT-05 sydänsiirteen saajien kohortista ositetaan genotyypin mukaan (P2X7R+/+, P2X7R+/- ja P2X7R-/-) ja niitä verrataan CAV:n kehittymisen suhteen.

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Mies- tai naispuoliset sydänpotilaat
  • 18-65 vuoden iässä
  • ensisijainen sydämensiirto
  • siirteen on toimittava satunnaistamisen aikana.
  • potilas, joka haluaa ja pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle ja jonka odotetaan voivan osallistua tutkimukseen 12 kuukauden ajan

Poissulkemiskriteerit:

  • Usean elinsiirron tai aiemmin siirretyn elimen vastaanottaja
  • Potilaat, joilla on yli 65-vuotias luovuttaja
  • Luovuttajan sydämen kylmä iskeeminen aika > 6 tuntia.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet ABO-yhteensopimattomia elinsiirtoja
  • Potilaat, joiden verihiutaleiden määrä on < 50 000/mm3 arvioinnissa ennen elinsiirtoa
  • Potilas, joka on saanut luvatonta lääkettä tai hoitoa kuukauden kuluessa ennen tutkimukseen tuloa tai jos tällainen hoito aloitetaan transplantaation jälkeen
  • Potilas, jolla on tällä hetkellä vakava systeeminen infektio
  • Potilas ei pysty osallistumaan tutkimukseen koko 12 kuukauden ajan
  • Vaikea hyperkolesterolemia (≥ 350 mg/dl; ≥ 9 mmol/l) tai hypertriglyseridemia (≥ 750 mg/dl; ≥ 8,5 mmol/l)
  • Potilaat, joilla on aiemmin (viimeisten 5 vuoden aikana) tai nykyinen pahanlaatuinen kasvain (muu kuin leikattu tyvisolusyöpä)
  • Naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, on oltava negatiivinen raskaustesti ennen satunnaistamista, ja heidän on harjoitettava lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen, vaikka olisi ollut lapsettomuuden historia.
  • Potilaat, joilla on HIV, hepatiitti B tai C.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Sydämen allograft-vaskulopatia
Aikaikkuna: 1 vuosi
nimellinen muutos lähtötilanteesta yhteen vuoteen prosentteina aterooman tilavuudesta mitattuna intravaskulaarisella ultraäänellä
1 vuosi

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Sydämen hylkääminen tai potilaan kuolema
Aikaikkuna: 6 kuukautta; 12 kuukautta
  • Kuolema
  • uudelleensiirto
  • biopsialla todistettu akuutti hyljintä
  • vasta-ainevälitteinen hylkiminen
  • solujen hylkiminen;
  • hoidettu hylkääminen
  • hemodynaamiseen kompromissiin liittyvä hyljintä
  • krooninen allograft-vaskulaopatia 12 kuukauden iässä
  • aterooman kokonaistilavuus; keskimääräisen maksimaalisen intimaalipaksuuden muutos
  • Nopeasti etenevä krooninen allograft-vaskulaopatia (muutos intiman maksimipaksuudessa) ≥0,5 mm ensimmäisen vuoden aikana (intravaskulaarinen ultraääni)
  • vasta-ainevälitteisen hylkimisen histologiset muutokset (immunohistokemia).
6 kuukautta; 12 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Boston Children's Hospital

Tutkijat

  • Päätutkija: Paolo Fiorina, MD PhD, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Keskiviikko 1. tammikuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 1. elokuuta 2019

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 1. joulukuuta 2020

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 5. maaliskuuta 2014

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 6. maaliskuuta 2014

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 10. maaliskuuta 2014

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Keskiviikko 3. maaliskuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 2. maaliskuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. maaliskuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • Pure-Heart-1
  • 14GRNT1873002 (Muu apuraha/rahoitusnumero: American Heart Association)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Sydämen allograft-vaskulopatia

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Japan

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa