Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een P2X7R enkele nucleotide mutatie bevordert chronische allograft vasculopathie

2 maart 2021 bijgewerkt door: Paolo Fiorina, Boston Children's Hospital

Pure-Heart-1: een P2X7R enkele nucleotide mutatie bevordert chronische allograft vasculopathie

Harttransplantatie (HT) is een levensreddende procedure voor patiënten met eindstadium hartfalen en biedt een betere overleving en levenskwaliteit in vergelijking met medische behandeling. HT is onderhevig aan een allo-immuunrespons, die, indien ongecontroleerd, de hartfunctie op de lange termijn in gevaar kan brengen. Vooruitgang in immunosuppressie heeft de overleving van HT-patiënten verbeterd. In de VS zijn de afgelopen 10 jaar bijna 2500 HT per jaar uitgevoerd en ondanks aanzienlijke verbeteringen blijven de overlevingspercentages op lange termijn laag. Meer dan 20% van de patiënten overleeft niet langer dan 3 jaar, en degenen die overleven, worden getroffen door langdurige complicaties van allo-immuniteit en chronische immunosuppressie. De levensverwachting van patiënten die cardiale allotransplantaten verliezen, is dramatisch slecht vanwege de afwezigheid van enig therapeutisch hulpmiddel, afgezien van hertransplantatie, die wordt geplaagd door slechte resultaten. De identificatie van nieuwe therapeutische doelen is dus verplicht. ATP/P2X7R-signalering in T-cellen is zeer relevant voor de overleving van harttransplantaten. ATP is een klein molecuul dat in hoge concentraties in cellen aanwezig is; het komt vrij als extracellulair ATP (eATP) na celbeschadiging of dood, waar het fungeert als een gevaarsignaal. ATP wordt waargenomen door de P2X-receptoren (zeven receptoren genaamd P2X1-7), voornamelijk uitgedrukt door T-lymfocyten. We hebben onlangs aangetoond dat de ATP/P2X7R-as een sleutelrol speelt bij de overleving van harttransplantaten bij mensen en muizen. Cardiale allogene vasculopathie (CAV) is een belangrijke beperkende factor voor HT-overleving; CAV komt inderdaad voor bij 50% van de HT-ontvangers 5 jaar na transplantatie en resulteert steevast in transplantaatfalen. CAV is duidelijk van immunologische oorsprong, aangezien syngene muizentransplantaten het niet ontwikkelen. Zodra CAV optreedt, is hertransplantatie de meest definitieve behandeling, maar de overleving blijft slecht. We veronderstellen dat een single nucleotide polymorphysm (SNP) functieverlies P2X7R-mutatie (p.Glu496Ala / c.1513A>C, rs3751143) een compenserende opregulatie van de andere purinerge receptoren (P2XsR) genereert, waardoor een toestand van overgevoeligheid voor eATP. Deze overgevoeligheid voor eATP resulteert in een abnormale aanmaak van Th1/Th17-cellen, wat leidt tot CAV en vroeg cardiaal allotransplantaatverlies. Onze studie zal een fundamentele vraag beantwoorden: wat is het effect van de P2X7R functieverliesmutatie op het immuunsysteem? Ons doel is om de eerste gerichte therapie te genereren voor een geselecteerde groep ontvangers van harttransplantaties.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

Harttransplantatie is een levensreddende procedure, maar meer dan 20% van de patiënten overleeft niet langer dan 3 jaar, omdat het een cardiale allograft is die lijdt aan cardiale allograftvasculopathie (CAV), wat resulteert in allograftverlies. Het purine-adenosine-5'-trifosfaat (ATP), dat vrijkomt tijdens celbeschadiging/-ontsteking, wordt waargenomen door de ionotrope purinerge P2X7-receptor (P2X7R), die voornamelijk, maar niet uitsluitend, tot expressie wordt gebracht op lymfocyten, waardoor de activering van T-cellen wordt gereguleerd. Functieverlies van enkele nucleotide mutaties (SNP's) zijn gedetecteerd voor het P2X7R-gen; met name de Glu496 naar Ala 1513A>C (rs3751143) P2X7R functieverlies-mutatie komt relatief vaak voor (1-3% van de individuen is gemuteerd omozygoot en 25% is heterozygoot). Onze centrale hypothese is dat een P2X7R-mutatie met verlies van functie een groep van hartgetransplanteerde patiënten identificeert met een hoog risico op CAV en harttransplantaatverlies vanwege een compenserende overexpressie van P2X1R/P2X4R, die een disregulatie van T-bet/ROR induceert. g, wat uiteindelijk leidde tot de abnormale generatie van Th1/Th17-cellen. Ons primaire doel is om het effect te definiëren van de P2X7R functieverliesmutatie op klinische eindpunten in het CTOT-05-cohort van harttransplantatiepatiënten (200 patiënten) en om de effecten van de mutatie op het immuunsysteem te onderzoeken. Onze voorlopige gegevens toonden aan dat P2X7R toeneemt tijdens afstoting van harttransplantaten in vivo bij muizen en bij mensen en dat het wordt geactiveerd door ATP dat wordt afgegeven door hartcellen, waardoor activering van Th1 / Th17-cellen wordt geactiveerd. Hoewel een kortetermijnverstoring van de P2X7R-route de overleving van het harttransplantaat verlengt, versnelt de genetische deletie van P2X7R de CAV en verkort het de overleving van het harttransplantaat. Dit was duidelijk bij P2X7R KO-B6-muizen en bij een groep ontvangers van harttransplantaties die de P2X7R-functieverliesmutatie droegen. Op basis van onze gepubliceerde resultaten en onze nieuwe waarnemingen hebben we de volgende werkhypothese ontwikkeld: P2X7R functieverlies-mutatie genereert een compenserende overexpressie van de andere ionotrope purinerge receptoren (P2X1/P2X4) met chronische afgifte van ATP-immuniteit, hyperactivatie T- bet/ROR-g, abnormale generatie van Th1/Th17-cellen en uiteindelijk leidend tot versnelde CAV en verlies van harttransplantaat. Om deze hypothese te testen, zullen we twee hoofdpaden volgen: i) we zullen in het CTOT-05-cohort van ontvangers van een harttransplantatie het effect evalueren van de Glu496 naar Ala 1513A>C (rs3751143) P2X7R functieverliesmutatie op klinisch einde punten (ontwikkeling van vasculopathie van de kransslagader, overlijden, hertransplantatie of hernieuwde opname op de lijst voor transplantatie, eventuele afstoting) in het eerste jaar na transplantatie; ii) we zullen in vivo en ex vivo onderzoeken in het CTOT-05-cohort van ontvangers van een harttransplantaat naar de effecten van P2X7R-verlies-van-functie-mutatie op het immuunsysteem.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Werkelijk)

200

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
        • Boston Children's Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Patiënten uit het CTOT-05-cohort van harttransplantatiepatiënten zullen worden gestratificeerd volgens het genotype (P2X7R+/+, P2X7R+/- en P2X7R-/-) en worden vergeleken voor de ontwikkeling van CAV

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Mannelijke of vrouwelijke hartontvangers
  • 18-65 jaar
  • primaire harttransplantatie ondergaan
  • het transplantaat moet functioneel zijn op het moment van randomisatie.
  • patiënt die bereid en in staat is schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek en naar verwachting gedurende 12 maanden aan het onderzoek zal kunnen deelnemen

Uitsluitingscriteria:

  • Ontvanger van multi-orgaantransplantaties of eerder getransplanteerde organen
  • Patiënten met een donor ouder dan 65 jaar
  • Donor hart koude ischemische tijd > 6 uur.
  • Patiënten die ontvangers zijn van ABO-incompatibele transplantaties
  • Patiënten met een aantal bloedplaatjes < 50.000/mm3 bij de evaluatie vóór transplantatie
  • Patiënt die binnen een maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een niet-geregistreerd medicijn of therapie heeft gekregen of als een dergelijke therapie na transplantatie moet worden ingesteld
  • Patiënt met een huidige ernstige systemische infectie
  • Patiënt kan niet deelnemen aan de studie gedurende de volledige periode van 12 maanden
  • Aanwezigheid van ernstige hypercholesterolemie (≥ 350 mg/dl; ≥ 9 mmol/l) of hypertriglyceridemie (≥ 750 mg/dl; ≥ 8,5 mmol/l)
  • Patiënten met een vroegere (in de afgelopen 5 jaar) of huidige maligniteit (anders dan uitgesneden basaalcelcarcinoom)
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan randomisatie en moeten een medisch goedgekeurde methode van anticonceptie toepassen gedurende de duur van het onderzoek en een periode van 8 weken na stopzetting van de studiemedicatie, zelfs wanneer er een geschiedenis van onvruchtbaarheid.
  • Patiënten met hiv, hepatitis B of C.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Cardiale allogene vasculopathie
Tijdsspanne: 1 jaar
nominale verandering vanaf baseline tot 1 jaar in procent atheroomvolume gemeten met intravasculaire echografie
1 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Hartafwijzing of overlijden van patiënt
Tijdsspanne: 6 maanden; 12 maanden
  • Dood
  • opnieuw transplanteren
  • biopsie bewezen acute afstoting
  • antilichaam-gemedieerde afstoting
  • cellulaire afstoting;
  • behandelde afwijzing
  • hemodynamische compromis-geassocieerde afstoting
  • chronische allograft vasculaopathie na 12 maanden
  • totaal atheroomvolume; verandering in de gemiddelde maximale dikte van de intima
  • snel progressieve chronische allograft vasculaopathie (verandering in maximale dikte van de intima) ≥0,5 mm in het eerste jaar (intravasculaire echografie)
  • histologische veranderingen van door antilichamen gemedieerde afstoting (immunohistochemie).
6 maanden; 12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Boston Children's Hospital

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Paolo Fiorina, MD PhD, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 januari 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 augustus 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 december 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 maart 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 maart 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

10 maart 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

3 maart 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 maart 2021

Laatst geverifieerd

1 maart 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • Pure-Heart-1
  • 14GRNT1873002 (Ander subsidie-/financieringsnummer: American Heart Association)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Cardiale allogene vasculopathie

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Armenia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren