Metformin Plus/Minus Paastoa jäljittelevä ruokavalio LKB1-inaktiivisen keuhkojen adenokarsinooman aineenvaihdunnan haavoittuvuuksien kohdistamiseksi (FAME)

FAME-haara (kemoimmunoterapia + metformiini + suu- ja sorkkatauti):

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mukana ikä 18-75 vuotta.
2. Histologisesti vahvistettu diagnoosi LKB1-inaktiivisesta keuhkojen adenokarsinoomasta, joka on määritelty LKB1-ekspression puuttumisen perusteella immunoistokemiassa ja/tai patogeenisten LKB1-mutaatioiden/deleetioiden esiintymisen perusteella seuraavan sukupolven sekvensointianalyysissä.
3. EGFR-mutaatioiden, ALK- ja ROS-1-uudelleenjärjestelyjen puuttuminen ja PD-L1:n korkean ilmentymisen puuttuminen (≥ 50 % immunohistokemiassa).
4. Pitkälle edennyt sairaus, joka määritellään leikkaamattomaksi, paikallisesti edenneeksi (vaihe IIIB) tai metastaattiseksi (vaihe IV) keuhkojen adenokarsinoomaksi, jota ei voida hoitaa samanaikaisella tai peräkkäisellä lopullisella kemosäteilyllä.
5. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen näkökohdista ennen ilmoittautumista.
6. Potilas pystyy noudattamaan protokollan suosituksia suu- ja sorkkataudin hoito-ohjelmasta sekä laboratoriotutkimuksista ja muista toimenpiteistä.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
8. Jos potilaalla on aivometastaaseja, potilas voidaan ottaa mukaan tutkimukseen edellyttäen, että neurologiset oireet puuttuvat, potilas ei tarvitse sädehoitoa tai steroidihoitoa deksametasonin tai analogien annoksella ≥ 4 mg päivässä.

9. Riittävä luuytimen ja elinten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 103/l;
   • verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 103/l;
   • hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl;
   • seerumin albumiinikorjattu kalsium normaalilla alueella tai poikkeavuuksilla, joiden luokitus on ≤ 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.03 mukaan, jos se ei ole kliinisesti merkittävä;
   • kalium normaalilla alueella tai korjattu lisäravinteilla;
   • glomerulussuodatusnopeus (GFR) > 60 ml/min, arvioituna 24 tunnin virtsatutkimuksessa ja laskettu seerumin kreatiniinista Cockroft-Gault-kaavalla;
   • virtsahappo < 10 mg/dl;
   • AST ja ALAT ≤ 2,5 kertaa normaalin ylärajat tai ≤ 5 kertaa normaalin ylärajat maksametastaasien tapauksessa;
   • seerumin bilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja, lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden katsotaan soveltuvan mukaan, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 kertaa normaalin yläraja tai suora bilirubiini on < 1,5 kertaa normaalin yläraja;
   • seerumin albumiini > 3 g/dl.
10. Plasman paastoglukoosipitoisuus ≤ 200 mg/dl.
11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten suostumus pidättymään yhdynnästä tai käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (eli epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa) koko tutkimuksen ajan ja lähes 30 päivän ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. suu- ja sorkkatauti. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan elämäntavan mukaista. Sopivia ehkäisymenetelmiä ovat putkiligaatio, miesten sterilointi, hormoni-implantaatti, injektoitavat tai suun kautta otettavat hormoniehkäisyvalmisteet ja jotkin kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti on yhdistettävä kaksi erilaista ehkäisymenetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa. Estemenetelmät on aina liitettävä siittiöiden tappajaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmat systeemiset hoidot edenneen keuhkosyövän hoitoon.
2. Todisteet taudin uusiutumisesta 6 kuukauden sisällä adjuvantti- tai neoadjuvantti platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä.
3. Muiden pahanlaatuisten kasvainten diagnoosi viimeisen 5 vuoden ajalta lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai radikaalisti leikattuja kohdunkaulan syöpiä. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu yli 5 vuotta ennen keuhkosyövän diagnoosia, on täytynyt hoitaa radikaalisti ilman merkkejä uusiutumisesta potilasrekisteröintihetkellä.
4. Painoindeksi (BMI) < 20 kg/m2.
5. Alkoholin väärinkäytön anamneesi.
6. tahaton painonpudotus ≥ 5 % edellisten 3 kuukauden aikana, ellei potilaan BMI ole > 25 kg/m2 tutkimukseen ilmoittautumishetkellä tai tahaton painonpudotus ≥ 10 % edellisten 3 kuukauden aikana, ellei potilaiden BMI ole > 22 kg/m2 tutkimukseen ilmoittautumishetkellä. Molemmissa tapauksissa painon on oltava pysynyt vakaana vähintään kuukauden ajan.
7. Aktiivinen raskaus tai imetys.
8. Aktiivinen B- tai C-hepatiitti.
9. Vakava infektio viimeisten 4 viikon aikana ennen suu- ja sorkkataudin alkamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mahdolliset sairaalahoidot infektioiden komplikaatioiden, bakteriemian tai vakavan keuhkotulehduksen vuoksi.
10. Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa (esim. systeemiset steroidit tai immuunivastetta heikentävät aineet).
11. Hiljattain diagnosoitu kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii systeemistä korvaavaa hormonihoitoa ja ilman hormoniprofiilin vakauttamista (fT3, fT4 ja TSH normaalirajoilla).
12. Farmakologista hoitoa vaativan tyypin 1 tai 2 diabeteksen diagnoosi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, insuliini, eritystä lisäävät aineet ja metformiini).
13. Vakava maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen tai ruoansulatuskanavan sairaus, joka saattaa muuttaa ravintoaineiden sulamista tai imeytymistä uudelleenravintovaiheen aikana (esim. aktiivinen mahalaukun tai suoliston haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
14. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) anamneesi.

15. Kliinisesti merkittävän sydänsairauden anamneesi, mukaan lukien:

    1. angina pectoris, sepelvaltimon ohitus, oireinen perikardiitti, sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana kokeellisen hoidon aloittamisesta;
    2. sydämen vajaatoiminta (NYHA III-IV).
16. Anamneesi sydämen rytmihäiriöistä (esim. kammiotakykardia, krooninen eteisvärinä, täydellinen haarakatkos, korkealaatuinen eteiskammiokatkos, kuten kaksifaskikulaarinen katkos, tyypin II Mobitz ja kolmannen asteen eteiskammiokatkos, solmurytmiot, suprakammio rytmihäiriöt) tai johtumishäiriöt edellisissä 12 kuukautta kokeellisen terapian alusta.
17. Vasemman kammion ejektiofraktion väheneminen alle 50 %:iin radionuklideilla tehdyssä sydämen skannauksessa tai kaikukardiografiassa.
18. Aiemmat oireenmukaisen hypotension jaksot, jotka ovat johtaneet tajunnan menetykseen.
19. Plasman paastoglukoosi ≤ 65 mg/dl.
20. Aktiivinen hoito systeemisillä steroideilla annoksella ≥ 25 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa mistä tahansa syystä.
21. Lääketieteelliset tai psykiatriset liitännäissairaudet, joiden vuoksi potilas ei ole ehdolla kliiniseen tutkimukseen tutkijan arvion mukaan.
22. pO2 < 60 mmHg, laktaatit yli normaalirajat ja pH-arvo alle normaalirajat valtimoiden hemogasanalyysissä.
23. Kroonisen happihoidon tarve.
24. Muut sydämen, maksan, keuhkojen tai munuaisten samanaikaiset sairaudet, joita ei ole määritelty aikaisemmissa sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä, mutta jotka saattavat altistaa potilaan suurelle maitohappoasidoosin riskille.

MERCY-käsi (kemoimmunoterapia + metformiini):

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta.
2. Histologisesti vahvistettu diagnoosi LKB1-inaktiivisesta keuhkojen adenokarsinoomasta, joka on määritelty LKB1-ekspression puuttumisen perusteella immunoistokemiassa ja/tai patogeenisten LKB1-mutaatioiden/deleetioiden esiintymisen perusteella seuraavan sukupolven sekvensointianalyysissä.
3. EGFR-mutaatioiden, ALK- ja ROS-1-uudelleenjärjestelyjen puuttuminen ja PD-L1:n korkean ilmentymisen puuttuminen (≥ 50 % immunohistokemiassa).
4. Pitkälle edennyt sairaus, joka määritellään leikkaamattomaksi, paikallisesti edenneeksi (vaihe IIIB) tai metastaattiseksi (vaihe IV) keuhkojen adenokarsinoomaksi, jota ei voida hoitaa samanaikaisella tai peräkkäisellä lopullisella kemosäteilyllä.
5. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen näkökohdista ennen ilmoittautumista.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

7. Riittävä luuytimen ja elinten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 103/l;
   • verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 103/l; - hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl;
   • seerumin albumiinikorjattu kalsium normaalilla alueella tai poikkeavuuksilla, joiden luokitus on ≤ 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.03 mukaan, jos se ei ole kliinisesti merkittävä;
   • kalium normaalilla alueella tai korjattu lisäravinteilla;
   • glomerulussuodatusnopeus (GFR) > 60 ml/min, arvioituna 24 tunnin virtsatutkimuksessa ja laskettu seerumin kreatiniinista Cockroft-Gault-kaavalla;
   • virtsahappo < 10 mg/dl;
   • AST ja ALAT ≤ 2,5 kertaa normaalin ylärajat tai ≤ 5 kertaa normaalin ylärajat maksametastaasien tapauksessa;
   • seerumin bilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja, lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden katsotaan soveltuvan mukaan, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 kertaa normaalin yläraja tai suora bilirubiini on < 1,5 kertaa normaalin yläraja;
   • seerumin albumiini > 3 g/dl.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten suostumus pidättymään yhdynnästä tai käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (eli epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa) koko tutkimuksen ajan ja lähes 30 päivän ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. metformiinihoitoa. Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan elämäntavan mukaista. Sopivia ehkäisymenetelmiä ovat putkiligaatio, miesten sterilointi, hormoni-implantaatti, injektoitavat tai suun kautta otettavat hormoniehkäisyvalmisteet ja jotkin kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti on yhdistettävä kaksi erilaista ehkäisymenetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa. Estemenetelmät on aina liitettävä siittiöiden tappajaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmat systeemiset hoidot edenneen keuhkosyövän hoitoon.
2. Todisteet taudin uusiutumisesta 6 kuukauden sisällä adjuvantti- tai neoadjuvantti platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä.
3. Muiden pahanlaatuisten kasvainten diagnoosi viimeisen 5 vuoden ajalta lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai radikaalisti leikattuja kohdunkaulan syöpiä. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu yli 5 vuotta ennen keuhkosyövän diagnoosia, on täytynyt hoitaa radikaalisti ilman merkkejä uusiutumisesta.
4. Alkoholin väärinkäytön anamneesi.
5. Aktiivinen raskaus tai imetys.
6. Aktiivinen B- tai C-hepatiitti.
7. Vakava infektio viimeisten 4 viikon aikana ennen metformiinihoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mahdolliset sairaalahoidot infektioiden komplikaatioiden, bakteriemian tai vakavan keuhkotulehduksen vuoksi.
8. Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa (esim. systeemiset steroidit tai immuunivastetta heikentävät aineet).
9. Hiljattain diagnosoitu kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii systeemistä korvaavaa hormonihoitoa ja ilman hormoniprofiilin vakauttamista (fT3, fT4 ja TSH normaalirajoilla).
10. Farmakologista hoitoa vaativan tyypin 1 tai 2 diabeteksen diagnoosi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, insuliini, eritystä lisäävät aineet ja metformiini).
11. Vakava maha-suolikanavan toiminnan heikkeneminen tai ruoansulatuskanavan sairaus, joka saattaa muuttaa ravintoaineiden sulamista tai imeytymistä uudelleenravintovaiheen aikana (esim. aktiivinen mahalaukun tai suoliston haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
12. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) anamneesi.

13. Kliinisesti merkittävän sydänsairauden anamneesi, mukaan lukien:

    1. angina pectoris, sepelvaltimon ohitus, oireinen perikardiitti, sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana kokeellisen hoidon aloittamisesta;
    2. sydämen vajaatoiminta (NYHA III-IV).
14. Anamneesi sydämen rytmihäiriöistä (esim. kammiotakykardia, krooninen eteisvärinä, täydellinen haarakatkos, korkealaatuinen eteiskammiokatkos, kuten kaksifaskikulaarinen katkos, tyypin II Mobitz ja kolmannen asteen eteiskammiokatkos, solmurytmiot, suprakammio rytmihäiriöt) tai johtumishäiriöt edellisissä 12 kuukautta kokeellisen terapian alusta.
15. Vasemman kammion ejektiofraktion väheneminen alle 50 %:iin radionuklideilla tehdyssä sydämen skannauksessa tai kaikukardiografiassa.
16. Lääketieteelliset tai psykiatriset liitännäissairaudet, joiden vuoksi potilas ei ole ehdolla kliiniseen tutkimukseen tutkijan arvion mukaan.
17. pO2 < 60 mmHg, laktaatit yli normaalirajat ja pH-arvo alle normaalirajat valtimoiden hemogasanalyysissä.
18. Kroonisen happihoidon tarve.
19. Muut sydämen, maksan, keuhkojen tai munuaisten samanaikaiset sairaudet, joita ei ole määritelty aikaisemmissa sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä, mutta jotka saattavat altistaa potilaan suurelle maitohappoasidoosin riskille.

BORN (tarkkailuvarsi):

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta.
2. Histologisesti vahvistettu diagnoosi LKB1-inaktiivisesta keuhkojen adenokarsinoomasta, joka on määritelty LKB1-ekspression puuttumisen perusteella immunoistokemiassa ja/tai patogeenisen LKB1-mutaation läsnäolon perusteella seuraavan sukupolven sekvensointianalyysissä.
3. EGFR-mutaatioiden, ALK- ja ROS-1-uudelleenjärjestelyjen puuttuminen ja PD-L1:n korkean ilmentymisen puuttuminen (≥ 50 % immunohistokemiassa).
4. Pitkälle edennyt sairaus, joka määritellään leikkaamattomaksi, paikallisesti edenneeksi (vaihe IIIB) tai metastaattiseksi (vaihe IV) keuhkojen adenokarsinoomaksi, jota ei voida hoitaa samanaikaisella tai peräkkäisellä lopullisella kemosäteilyllä.
5. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, joka osoittaa, että potilaalle on tiedotettu kaikista tutkimuksen näkökohdista ennen ilmoittautumista.
6. Vähintään yksi poissulkemiskriteeri FAME- ja MERCY-haaroista.

Poissulkemiskriteerit:

Ei mitään

Potilaita, jotka ovat oikeutettuja FAME-osioon, ehdotetaan ensisijaisesti rekisteröitäväksi FAME:hen. Jos he kieltäytyvät, heitä ehdotetaan kirjattavaksi MERCY-osastoon. Jos he myös kieltäytyvät kirjautumasta MERCY-ryhmään, heitä ehdotetaan rekisteröitäväksi BORN-ryhmään.

Potilaita, jotka ovat oikeutettuja MERCY-ryhmään, ehdotetaan ensisijaisesti rekisteröitäväksi MERCY-ryhmään; jos he kieltäytyvät, testamenttia ehdotetaan kirjattavaksi BORN-ryhmään.

Lopuksi potilaita, jotka eivät ole kelvollisia sekä FAME- että MERCY-haaroihin, ehdotetaan otettaviksi BORN-ryhmään.