LKB1不活性肺腺癌の代謝脆弱性を標的とするメトホルミンプラス/マイナス断食模倣食 (FAME)

FAME 群 (化学免疫療法 + メトホルミン + FMD):

包含基準:

1. 年齢は 18 ～ 75 歳です。
2. -免疫組織化学でのLKB1発現の欠如、および/または次世代シーケンシング分析での病原性LKB1変異/欠失の存在に基づいて定義された、LKB1不活性肺腺癌の組織学的に確認された診断。
3. EGFR 変異、ALK および ROS-1 の再構成がなく、PD-L1 の高発現がない (免疫組織化学で 50% 以上)。
4. -切除不能、局所進行（ステージIIIB）または転移性（ステージIV）の肺腺癌として定義される進行性疾患で、同時または順次の決定的な化学放射線療法の対象とならない。
5. -署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント。登録前に研究のすべての側面について患者に通知されたことを示します。
6. 患者は、口蹄疫レジメン、ならびに臨床検査およびその他の手順に関するプロトコルの推奨事項を尊重することができます。
7. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1。
8. 脳転移が存在する場合、患者は、神経学的症状がなく、放射線療法またはデキサメタゾンまたは類似体の 1 日あたり 4 mg 以上の用量でのステロイドによる治療を必要としないという条件で、研究への登録候補となることができます。

9. -次のように定義された適切な骨髄および臓器機能：

   • 絶対好中球数≧1.5×103/L;
   • 血小板数≧100×103/L；
   • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL;
   • -正常範囲内の血清アルブミン補正カルシウム、または臨床的に重要でない場合、有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン4.03に従ってグレード1以下の異常を伴う;
   • 正常範囲内またはサプリメントで補正されたカリウム;
   • -糸球体濾過率（GFR）> 60 mL /分、24時間の尿検査で推定され、Cockroft-Gault式で血清クレアチニンから計算されます;
   • 尿酸 < 10 mg/dL;
   • ASTおよびALTは正常上限の2.5倍以下、または肝転移の場合は正常上限の5倍以下;
   • -血清ビリルビンが正常範囲の上限の1.5倍未満、ただし、総ビリルビンが正常範囲の上限の3.0倍未満である場合、または直接ビリルビンが正常範囲の上限の1.5倍未満である場合、登録に適していると見なされるギルバート症候群の患者を除く。
   • 血清アルブミン > 3 g/dL。
10. -空腹時血漿グルコース濃度≤200 mg / dL。
11. -出産の可能性のある女性の場合、性交を控えることに同意するか、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意します（つまり、失敗率は年間1％未満） 研究の全期間および結論からほぼ30日後FMD。 禁欲は、患者のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 適切な避妊方法には、チューブ結紮、男性の不妊手術、ホルモンインプラント、注射または経口ホルモン避妊薬、およびいくつかの子宮内避妊器具が含まれます。 あるいは、年間 1% 未満の失敗率を得るためには、2 つの異なる避妊法を組み合わせる必要があります (たとえば、コンドームと子宮頸部キャップのような 2 つのバリア法)。 バリア法は、常に精子キラーに関連付ける必要があります。

除外基準:

1. 進行肺がんに対する以前の全身療法。
2. -アジュバントまたはネオアジュバントのプラチナベースの化学療法の終了から6か月以内の疾患再発の証拠。
3. 適切に治療された基底または扁平上皮皮膚がんまたは根治的に切除された子宮頸がんを除く、過去5年間の他の悪性腫瘍の診断。 肺がんの診断の 5 年以上前に診断されたその他の悪性腫瘍は、患者の登録時に再発の証拠がなく、根本的な治療を受けていなければなりません。
4. 体格指数 (BMI) < 20 kg/m2。
5. アルコール乱用の既往。
6. -過去3か月の非意図的な体重減少≥5％、ただし、患者が研究への登録時に25 kg / m2を超える場合、または過去3か月の非意図的な体重減少≥10％、患者が研究への登録時にBMI > 22 kg/m2を持っていない限り。 どちらの場合も、体重は少なくとも 1 か月間安定していなければなりません。
7. 活発な妊娠または授乳中。
8. 活動性のB型またはC型肝炎。
9. -FMDの開始前の過去4週間の重篤な感染症には、感染症、菌血症または重篤な肺炎の合併症による潜在的な入院が含まれますが、これらに限定されません。
10. 全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患（例： 全身性ステロイドまたは免疫抑制剤）。
11. 全身代替ホルモン療法を必要とし、ホルモンプロファイルの安定化を伴わない甲状腺機能低下症の最近の診断（正常範囲内のfT3、fT4およびTSH）。
12. -薬物療法を必要とする1型または2型糖尿病の診断（インスリン、分泌促進薬、メトホルミンを含むが、これらに限定されない）。
13. 胃腸機能の深刻な障害または胃腸疾患により、再栄養段階で栄養素の消化または吸収が変化する可能性があります (例: 活動性の胃または腸の潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除など）。
14. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既往歴。

15. 以下を含む臨床的に重要な心臓病の既往歴：

    1. -狭心症、冠状動脈バイパス、症候性心膜炎、実験的治療の開始から過去12か月の心筋梗塞;
    2. うっ血性心不全 (NYHA III-IV)。
16. 不整脈の既往歴（例： 心室性頻脈、慢性心房細動、完全脚ブロック、二束性ブロックのような高グレードの房室ブロック、タイプ II Mobitz および第 3 グレードの房室ブロック、結節性不整脈、上室性不整脈) または過去 12 年の伝導異常実験的治療の開始から数か月。
17. 放射性核種による心臓スキャンまたは心エコー検査で、左心室駆出率が 50% 未満に減少。
18. 意識喪失につながる症候性低血圧の以前のエピソード。
19. 血漿空腹時血糖≦65mg/dL。
20. -何らかの理由で、1日あたり25 mg以上のプレドニゾンまたは同等の全身ステロイドによる積極的な治療。
21. -治験責任医師の判断によると、患者を臨床試験の候補にしない医学的または精神医学的合併症。
22. pO2 < 60 mmHg、乳酸値が正常範囲を超えており、pH 値が動脈血ガス分析で正常範囲を下回っている。
23. 慢性酸素療法の必要性。
24. -他の心臓、肝臓、肺、または腎臓の併存疾患は、以​​前の選択基準または除外基準で指定されていませんが、潜在的に患者を乳酸アシドーシスのリスクにさらしています。

MERCY アーム (化学免疫療法 + メトホルミン):

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。
2. -免疫組織化学でのLKB1発現の欠如、および/または次世代シーケンシング分析での病原性LKB1変異/欠失の存在に基づいて定義された、LKB1不活性肺腺癌の組織学的に確認された診断。
3. EGFR 変異、ALK および ROS-1 の再構成がなく、PD-L1 の高発現がない (免疫組織化学で 50% 以上)。
4. -切除不能、局所進行（ステージIIIB）または転移性（ステージIV）の肺腺癌として定義される進行性疾患で、同時または順次の決定的な化学放射線療法の対象とならない。
5. -署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント。登録前に研究のすべての側面について患者に通知されたことを示します。
6. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1。

7. -次のように定義された適切な骨髄および臓器機能：

   • 絶対好中球数≧1.5×103/L;
   • 血小板数 ≥ 100 x 103/L;- ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL;
   • -正常範囲内の血清アルブミン補正カルシウム、または臨床的に重要でない場合、有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン4.03に従ってグレード1以下の異常を伴う;
   • 正常範囲内またはサプリメントで補正されたカリウム;
   • -糸球体濾過率（GFR）> 60 mL /分、24時間の尿検査で推定され、Cockroft-Gault式で血清クレアチニンから計算されます;
   • 尿酸 < 10 mg/dL;
   • ASTおよびALTは正常上限の2.5倍以下、または肝転移の場合は正常上限の5倍以下;
   • -血清ビリルビンが正常範囲の上限の1.5倍未満、ただし、総ビリルビンが正常範囲の上限の3.0倍未満である場合、または直接ビリルビンが正常範囲の上限の1.5倍未満である場合、登録に適していると見なされるギルバート症候群の患者を除く。
   • 血清アルブミン > 3 g/dL。
8. -出産の可能性のある女性の場合、性交を控えるか、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する（つまり、失敗率は年間1％未満） 研究の全期間および結論からほぼ30日後メトホルミン治療。 禁欲は、患者のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 適切な避妊方法には、チューブ結紮、男性の不妊手術、ホルモンインプラント、注射または経口ホルモン避妊薬、およびいくつかの子宮内避妊器具が含まれます。 あるいは、年間 1% 未満の失敗率を得るためには、2 つの異なる避妊法を組み合わせる必要があります (たとえば、コンドームと子宮頸部キャップのような 2 つのバリア法)。 バリア法は、常に精子キラーに関連付ける必要があります。

除外基準:

1. 進行肺がんに対する以前の全身療法。
2. -アジュバントまたはネオアジュバントのプラチナベースの化学療法の終了から6か月以内の疾患再発の証拠。
3. 適切に治療された基底または扁平上皮皮膚がんまたは根治的に切除された子宮頸がんを除く、過去5年間の他の悪性腫瘍の診断。 肺がんの診断の 5 年以上前に診断された他の悪性腫瘍は、再発の証拠がなく根本的な治療を受けている必要があります。
4. アルコール乱用の既往。
5. 活発な妊娠または授乳中。
6. 活動性のB型またはC型肝炎。
7. -メトホルミン治療の開始前の過去4週間の重篤な感染症には、感染症、菌血症または重篤な肺炎の合併症による潜在的な入院が含まれますが、これらに限定されません。
8. 全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患（例： 全身性ステロイドまたは免疫抑制剤）。
9. 全身代替ホルモン療法を必要とし、ホルモンプロファイルの安定化を伴わない甲状腺機能低下症の最近の診断（正常範囲内のfT3、fT4およびTSH）。
10. -薬物療法を必要とする1型または2型糖尿病の診断（インスリン、分泌促進薬、メトホルミンを含むが、これらに限定されない）。
11. 胃腸機能の深刻な障害または胃腸疾患により、再栄養段階で栄養素の消化または吸収が変化する可能性があります (例: 活動性の胃または腸の潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除など）。
12. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既往歴。

13. 以下を含む臨床的に重要な心臓病の既往歴：

    1. -狭心症、冠状動脈バイパス、症候性心膜炎、実験的治療の開始から過去12か月の心筋梗塞;
    2. うっ血性心不全 (NYHA III-IV)。
14. 不整脈の既往歴（例： 心室性頻脈、慢性心房細動、完全脚ブロック、二束性ブロックのような高グレードの房室ブロック、タイプ II Mobitz および第 3 グレードの房室ブロック、結節性不整脈、上室性不整脈) または過去 12 年の伝導異常実験的治療の開始から数か月。
15. 放射性核種による心臓スキャンまたは心エコー検査で、左心室駆出率が 50% 未満に減少。
16. -治験責任医師の判断によると、患者を臨床試験の候補にしない医学的または精神医学的合併症。
17. pO2 < 60 mmHg、乳酸値が正常範囲を超えており、pH 値が動脈血ガス分析で正常範囲を下回っている。
18. 慢性酸素療法の必要性。
19. -他の心臓、肝臓、肺、または腎臓の併存疾患は、以​​前の選択基準または除外基準で指定されていませんが、潜在的に患者を乳酸アシドーシスのリスクにさらしています。

BORN (観測アーム):

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。
2. -免疫組織化学でのLKB1発現の欠如、および/または次世代シーケンシング分析での病原性LKB1変異の存在に基づいて定義された、LKB1不活性肺腺癌の組織学的に確認された診断。
3. EGFR 変異、ALK および ROS-1 の再構成がなく、PD-L1 の高発現がない (免疫組織化学で 50% 以上)。
4. -切除不能、局所進行（ステージIIIB）または転移性（ステージIV）の肺腺癌として定義される進行性疾患で、同時または順次の決定的な化学放射線療法の対象とならない。
5. -署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント。登録前に研究のすべての側面について患者に通知されたことを示します。
6. FAME および MERCY アームの少なくとも 1 つの除外基準。

除外基準:

なし

FAME アームに適格な患者は、優先的に FAME への登録が提案されます。 拒否した場合、MERCY 部門への登録が提案されます。 MERCY 部門への登録も拒否した場合は、BORN 部門への登録が提案されます。

MERCY アームに適格な患者は、MERCY アームへの登録が優先的に提案されます。彼らが拒否した場合、BORN アームに登録するよう提案されます。

最後に、FAME 部門と MERCY 部門の両方に不適格な患者は、BORN 部門に登録するよう提案されます。