LKB1-비활성 폐선암의 대사 취약성을 표적으로 하는 메트포르민 플러스/마이너스 단식 모방 식이 (FAME)

FAME 부문(화학면역요법 + 메트포르민 + FMD):

포함 기준:

1. 18세에서 75세 사이의 연령이 포함됩니다.
2. 면역조직화학에서 LKB1 발현의 부재 및/또는 차세대 시퀀싱 분석에서 병원성 LKB1 돌연변이/결실의 존재에 근거하여 정의된 LKB1 비활성 폐 선암종의 조직학적으로 확인된 진단.
3. EGFR 돌연변이 부재, ALK 및 ROS-1 재배열 및 PD-L1의 높은 발현 부재(면역조직화학에서 ≥ 50%).
4. 동시 또는 순차적 최종 화학방사선 요법으로 치료할 대상이 아닌 절제 불가능, 국소 진행성(IIIB기) 또는 전이성(IV기) 폐 선암종으로 정의되는 진행성 질환.
5. 환자가 등록 전에 연구의 모든 측면에 대해 정보를 받았다는 것을 나타내는 서명 및 날짜가 있는 정보에 입각한 동의서.
6. 환자는 실험실 테스트 및 기타 절차뿐만 아니라 FMD 요법에 대한 프로토콜 권장 사항을 존중할 수 있습니다.
7. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
8. 뇌 전이가 있는 경우, 환자는 신경학적 증상이 없고 환자가 방사선 요법 또는 덱사메타손 또는 유사체의 1일 4mg 이상의 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 연구에 등록할 수 있습니다.

9. 다음과 같이 정의되는 적절한 골수 및 장기 기능:

   • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 103/L;
   • 혈소판 수 ≥ 100 x 103/L;
   • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL;
   • 정상 범위 내의 혈청 알부민 보정 칼슘 또는 임상적으로 유의하지 않은 경우 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03에 따라 등급이 ≤ 1인 이상이 있는 혈청 알부민 보정 칼슘;
   • 정상 범위 내의 칼륨 또는 보충제로 교정;
   • 사구체 여과율(GFR) > 60 mL/min, 24시간 소변 검사에서 추정되고 Cockroft-Gault 공식을 사용하여 혈청 크레아티닌에서 계산됨;
   • 요산 < 10 mg/dL;
   • AST 및 ALT ≤ 정상 상한치의 2.5배 또는 간 전이의 경우 정상 상한치의 ≤ 5배;
   • 총 빌리루빈이 정상 상한의 3.0배 미만이거나 직접 빌리루빈이 정상 상한의 1.5배 미만인 경우 등록이 가능한 것으로 간주되는 길버트 증후군 환자를 제외하고 혈청 빌리루빈이 정상 상한의 1.5배 미만입니다.
   • 혈청 알부민 > 3g/dL.
10. 공복 혈장 포도당 농도 ≤ 200 mg/dL.
11. 가임 여성의 경우, 전체 연구 기간 동안 및 연구 종료 후 거의 30일 동안 성교 금욕을 유지하거나 매우 효과적인 피임 방법(즉, 실패율이 연간 1% 미만)을 사용하는 데 동의합니다. FMD. 금욕은 환자의 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 적절한 피임 방법에는 튜브 결찰, 남성 불임술, 호르몬 이식, 주사 또는 경구 호르몬 피임 및 일부 자궁 내 장치가 포함됩니다. 또는 실패율이 연간 1% 미만이 되도록 두 가지 다른 피임법(예: 콘돔 및 자궁경부 캡과 같은 두 가지 장벽 방법)을 결합해야 합니다. 배리어 방법은 항상 정자 킬러와 연관되어야 합니다.

제외 기준:

1. 진행성 폐암에 대한 이전의 전신 요법.
2. 보조 또는 선행 백금 기반 화학 요법의 결론으로부터 6개월 이내에 질병 재발의 증거.
3. 적절하게 치료된 기저 또는 편평 피부암 또는 근본적으로 절제된 자궁경부암을 제외한 지난 5년 동안의 기타 악성 종양의 진단. 폐암으로 진단되기 5년 이상 전에 진단된 다른 악성종양은 환자 등록 시 재발의 증거 없이 근본적인 치료를 받아야 합니다.
4. 체질량 지수(BMI) < 20kg/m2.
5. 알코올 남용의 기억 상실.
6. 이전 3개월 동안 의도하지 않은 체중 감소 ≥ 5%, 환자가 연구 등록 시점에 BMI > 25kg/m2이거나 이전 3개월 동안 의도하지 않은 체중 감소가 ≥ 10%인 경우를 제외하고, 연구 등록 시점에 환자의 BMI > 22 kg/m2가 아닌 한. 두 경우 모두 체중이 최소 한 달 동안 안정적으로 유지되어야 합니다.
7. 활동적인 임신 또는 모유 수유.
8. 활동성 B형 또는 C형 간염.
9. 감염 합병증, 균혈증 또는 심각한 폐렴으로 인한 잠재적인 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 FMD 시작 이전 4주 동안의 심각한 감염.
10. 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환(예: 전신 스테로이드 또는 면역 억제제).
11. 전신 대체 호르몬 요법이 필요하고 호르몬 프로파일의 안정화가 없는 갑상선기능저하증의 최근 진단(fT3, fT4 및 TSH가 정상 범위 내임).
12. 약물 요법(인슐린, 분비 촉진제 및 메트포르민을 포함하되 이에 국한되지 않음)이 필요한 제1형 또는 제2형 당뇨병의 진단.
13. 재영양 단계(예: 활동성 위 또는 장 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 소장 절제술).
14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 기왕증.

15. 다음을 포함하는 임상적으로 중요한 심장 질환의 기억 상실:

    1. 실험적 치료 시작으로부터 지난 12개월 동안의 협심증, 관상동맥우회술, 증후성 심낭염, 심근경색;
    2. 울혈성 심부전(NYHA III-IV).
16. 심장 부정맥의 기억상실(예: 심실빈맥, 만성 심방세동, 완전다발분지차단, 이중다발차단과 같은 고등급 방실차단, 제2형 Mobitz 및 3등급 방실차단, 결절성 부정맥, 상심실성 부정맥) 또는 이전 12개의 전도 이상 실험적 치료를 시작한 지 몇 달.
17. 방사성 핵종을 이용한 심장 스캔 또는 심초음파에서 좌심실 박출률이 50% 미만으로 감소합니다.
18. 의식 상실로 이어지는 증후성 저혈압의 이전 에피소드.
19. 혈장 공복 혈당 ≤ 65 mg/dL.
20. 이유를 불문하고 하루 25mg 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량의 전신 스테로이드를 사용한 활성 요법.
21. 조사관의 판단에 따라 환자를 임상 시험 대상자가 아닌 의학적 또는 정신과적 합병증.
22. pO2 < 60 mmHg, 동맥혈가스분석에서 정상 한계 이상의 젖산염 및 정상 한계 미만의 pH 값.
23. 만성 산소 요법이 필요합니다.
24. 이전의 포함 또는 제외 기준에 명시되지 않았지만 잠재적으로 환자를 젖산산증의 고위험에 노출시키는 기타 심장, 간, 폐 또는 신장 동반이환.

MERCY 암(화학면역요법 + 메트포르민):

포함 기준:

1. 연령 ≥18세.
2. 면역조직화학에서 LKB1 발현의 부재 및/또는 차세대 시퀀싱 분석에서 병원성 LKB1 돌연변이/결실의 존재에 근거하여 정의된 LKB1 비활성 폐 선암종의 조직학적으로 확인된 진단.
3. EGFR 돌연변이 부재, ALK 및 ROS-1 재배열 및 PD-L1의 높은 발현 부재(면역조직화학에서 ≥ 50%).
4. 동시 또는 순차적 최종 화학방사선 요법으로 치료할 대상이 아닌 절제 불가능, 국소 진행성(IIIB기) 또는 전이성(IV기) 폐 선암종으로 정의되는 진행성 질환.
5. 환자가 등록 전에 연구의 모든 측면에 대해 정보를 받았다는 것을 나타내는 서명 및 날짜가 있는 정보에 입각한 동의서.
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.

7. 다음과 같이 정의되는 적절한 골수 및 장기 기능:

   • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 103/L;
   • 혈소판 수 ≥ 100 x 103/L;- 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL;
   • 정상 범위 내의 혈청 알부민 보정 칼슘 또는 임상적으로 유의하지 않은 경우 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03에 따라 등급이 ≤ 1인 이상이 있는 혈청 알부민 보정 칼슘;
   • 정상 범위 내의 칼륨 또는 보충제로 교정;
   • 사구체 여과율(GFR) > 60 mL/min, 24시간 소변 검사에서 추정되고 Cockroft-Gault 공식을 사용하여 혈청 크레아티닌에서 계산됨;
   • 요산 < 10 mg/dL;
   • AST 및 ALT ≤ 정상 상한치의 2.5배 또는 간 전이의 경우 정상 상한치의 ≤ 5배;
   • 총 빌리루빈이 정상 상한의 3.0배 미만이거나 직접 빌리루빈이 정상 상한의 1.5배 미만인 경우 등록이 가능한 것으로 간주되는 길버트 증후군 환자를 제외하고 혈청 빌리루빈이 정상 상한의 1.5배 미만입니다.
   • 혈청 알부민 > 3g/dL.
8. 가임 여성의 경우, 전체 연구 기간 동안 및 연구 종료 후 거의 30일 동안 성교 금욕을 유지하거나 매우 효과적인 피임 방법(즉, 실패율이 연간 1% 미만)을 사용하는 데 동의합니다. 메트포르민 치료. 금욕은 환자의 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 적절한 피임 방법에는 튜브 결찰, 남성 불임술, 호르몬 이식, 주사 또는 경구 호르몬 피임 및 일부 자궁 내 장치가 포함됩니다. 또는 실패율이 연간 1% 미만이 되도록 두 가지 다른 피임법(예: 콘돔 및 자궁경부 캡과 같은 두 가지 장벽 방법)을 결합해야 합니다. 배리어 방법은 항상 정자 킬러와 연관되어야 합니다.

제외 기준:

1. 진행성 폐암에 대한 이전의 전신 요법.
2. 보조 또는 선행 백금 기반 화학 요법의 결론으로부터 6개월 이내에 질병 재발의 증거.
3. 적절하게 치료된 기저 또는 편평 피부암 또는 근본적으로 절제된 자궁경부암을 제외한 지난 5년 동안의 기타 악성 종양의 진단. 폐암으로 진단되기 5년 이상 전에 진단된 다른 악성 종양은 재발의 증거 없이 근본적인 치료를 받아야 합니다.
4. 알코올 남용의 기억 상실.
5. 활동적인 임신 또는 모유 수유.
6. 활동성 B형 또는 C형 간염.
7. 감염, 균혈증 또는 심각한 폐렴의 합병증으로 인한 잠재적인 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 메트포르민 치료 시작 전 지난 4주 동안의 심각한 감염.
8. 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환(예: 전신 스테로이드 또는 면역 억제제).
9. 전신 대체 호르몬 요법이 필요하고 호르몬 프로파일의 안정화가 없는 갑상선기능저하증의 최근 진단(fT3, fT4 및 TSH가 정상 범위 내임).
10. 약물 요법(인슐린, 분비 촉진제 및 메트포르민을 포함하되 이에 국한되지 않음)이 필요한 제1형 또는 제2형 당뇨병의 진단.
11. 재영양 단계(예: 활동성 위 또는 장 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 소장 절제술).
12. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 기왕증.

13. 다음을 포함하는 임상적으로 중요한 심장 질환의 기억 상실:

    1. 실험적 치료 시작으로부터 지난 12개월 동안의 협심증, 관상동맥우회술, 증후성 심낭염, 심근경색;
    2. 울혈성 심부전(NYHA III-IV).
14. 심장 부정맥의 기억상실(예: 심실빈맥, 만성 심방세동, 완전다발분지차단, 이중다발차단과 같은 고등급 방실차단, 제2형 Mobitz 및 3등급 방실차단, 결절성 부정맥, 상심실성 부정맥) 또는 이전 12개의 전도 이상 실험적 치료를 시작한 지 몇 달.
15. 방사성 핵종을 이용한 심장 스캔 또는 심초음파에서 좌심실 박출률이 50% 미만으로 감소합니다.
16. 조사관의 판단에 따라 환자를 임상 시험 대상자가 아닌 의학적 또는 정신과적 합병증.
17. pO2 < 60 mmHg, 동맥혈가스분석에서 정상 한계 이상의 젖산염 및 정상 한계 미만의 pH 값.
18. 만성 산소 요법이 필요합니다.
19. 이전의 포함 또는 제외 기준에 명시되지 않았지만 잠재적으로 환자를 젖산산증의 고위험에 노출시키는 기타 심장, 간, 폐 또는 신장 동반이환.

BORN(관측 팔):

포함 기준:

1. 연령 ≥18세.
2. 면역조직화학에서 LKB1 발현의 부재 및/또는 차세대 시퀀싱 분석에서 병원성 LKB1 돌연변이의 존재에 기초하여 정의된 LKB1 비활성 폐 선암종의 조직학적으로 확인된 진단.
3. EGFR 돌연변이 부재, ALK 및 ROS-1 재배열 및 PD-L1의 높은 발현 부재(면역조직화학에서 ≥ 50%).
4. 동시 또는 순차적 최종 화학방사선 요법으로 치료할 대상이 아닌 절제 불가능, 국소 진행성(IIIB기) 또는 전이성(IV기) 폐 선암종으로 정의되는 진행성 질환.
5. 환자가 등록 전에 연구의 모든 측면에 대해 정보를 받았다는 것을 나타내는 서명 및 날짜가 있는 정보에 입각한 동의서.
6. FAME 및 MERCY 부문에 대한 하나 이상의 제외 기준.

제외 기준:

없음

FAME 부문에 적합한 환자는 FAME에 등록하도록 우선적으로 제안됩니다. 거부하는 경우 MERCY 암에 등록하도록 제안됩니다. MERCY 부문에 등록을 거부하는 경우 BORN 부문에 등록하도록 제안됩니다.

MERCY 부문에 자격이 있는 환자는 MERCY 부문에 등록하도록 우선적으로 제안됩니다. 거부하면 BORN 암에 등록하도록 제안됩니다.

마지막으로, FAME 및 MERCY 부문 모두에 부적격한 환자는 BORN 부문에 등록하도록 제안됩니다.