Metformin Plus/Minus Dieta napodobující hladovění k cílení na metabolické zranitelnosti LKB1-inaktivního plicního adenokarcinomu (FAME)

Rameno FAME (chemoimunoterapie + metformin + FMD):

Kritéria pro zařazení:

1. Věk zahrnuje 18 až 75 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza LKB1-inaktivního plicního adenokarcinomu, jak je definován na základě absence exprese LKB1 při imunoistochemii a/nebo přítomnosti patogenních mutací/delecí LKB1 při sekvenační analýze nové generace.
3. Absence mutací EGFR, přeuspořádání ALK a ROS-1 a absence vysoké exprese PD-L1 (≥ 50 % v imunohistochemii).
4. Pokročilé onemocnění, definované jako neresekabilní, lokálně pokročilý (stadium IIIB) nebo metastatický (stadium IV) plicní adenokarcinom, který není kandidátem na léčbu souběžným nebo sekvenčním definitivním chemo-zářením.
5. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas, indikující, že pacient byl informován o všech aspektech studie před zařazením.
6. Vůle pacienta respektovat protokolární doporučení o režimu slintavky a kulhavky, stejně jako o laboratorních testech a dalších postupech.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. V případě přítomnosti mozkových metastáz může být pacient kandidátem na zařazení do studie za předpokladu, že chybí neurologické příznaky, pacient nepotřebuje radioterapii nebo léčbu steroidy v dávce ≥ 4 mg denně dexamethasonu nebo analogů.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, definovaná takto:

   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 103/l;
   • počet krevních destiček ≥ 100 x 103/l;
   • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • sérový albuminem korigovaný vápník v normálním rozmezí nebo s anomáliemi hodnocenými ≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03, pokud nejsou klinicky významné;
   • draslík v normálním rozmezí nebo upravený suplementy;
   • rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min, odhadnutá na 24hodinovém vyšetření moči a vypočtená ze sérového kreatininu pomocí Cockroft-Gaultova vzorce;
   • kyselina močová < 10 mg/dl;
   • AST a ALT ≤ 2,5násobek horních normálních limitů nebo ≤ 5násobek horních normálních limitů v případě jaterních metastáz;
   • sérový bilirubin < 1,5násobek horních normálních limitů, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří budou považováni za vhodné pro zařazení, pokud je celkový bilirubin < 3,0násobek horních normálních limitů nebo přímý bilirubin je <1,5násobek horních normálních limitů;
   • sérový albumin > 3 g/dl.
10. Plazmatická koncentrace glukózy nalačno ≤ 200 mg/dl.
11. U žen ve fertilním věku souhlas se zachováním abstinence od pohlavního styku nebo s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (tj. s mírou selhání < 1 % ročně) po celou dobu trvání studie a téměř 30 dnů po jejím ukončení. FMD. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, je-li v souladu s životním stylem pacienta. Adekvátní antikoncepční metody zahrnují podvázání hadiček, mužskou sterilizaci, hormonální implantáty, injekční nebo perorální hormonální antikoncepci a některá nitroděložní tělíska. Alternativně je třeba zkombinovat dvě různé antikoncepční metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % ročně. Bariérové ​​metody musí být vždy spojeny s zabijákem spermií.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémové terapie pokročilého karcinomu plic.
2. Důkaz o relapsu onemocnění do 6 měsíců od ukončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie na bázi platiny.
3. Diagnostika jiných malignit v předchozích 5 letech, kromě adekvátně léčeného bazálního nebo dlaždicového karcinomu kůže nebo radikálně excidovaného karcinomu děložního čípku. Ostatní malignity diagnostikované více než 5 let před diagnózou karcinomu plic musely být v době zařazení pacienta radikálně léčeny bez známek relapsu.
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnéza zneužívání alkoholu.
6. neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 5 % v předchozích 3 měsících, pokud pacient neměl BMI > 25 kg/m2 v době zařazení do studie, nebo neúmyslný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v předchozích 3 měsících, pokud pacienti nemají BMI > 22 kg/m2 v době zařazení do studie. V obou případech musí být váha stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce.
7. Aktivní těhotenství nebo kojení.
8. Aktivní hepatitida B nebo C.
9. Závažná infekce v předchozích 4 týdnech před začátkem slintavky a kulhavky, mimo jiné včetně potenciálních hospitalizací pro komplikace infekcí, bakteriémii nebo závažnou pneumonitidu.
10. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. systémové steroidy nebo imunosupresiva).
11. Nedávná diagnóza hypotyreózy vyžadující systémovou substituční hormonální léčbu a bez stabilizace hormonálního profilu (fT3, fT4 a TSH v normálním rozmezí).
12. Diagnóza diabetes mellitus 1. nebo 2. typu vyžadující farmakologickou léčbu (včetně, ale bez omezení na uvedené, inzulínu, sekretagogů a metforminu).
13. Závažné poškození funkce trávicího traktu nebo onemocnění trávicího traktu, které potenciálně mění trávení nebo absorpci živin během fáze opětovného stravování (např. aktivní žaludeční nebo střevní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
14. Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV).

15. Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění včetně:

    1. angina pectoris, koronární bypass, symptomatická perikarditida, infarkt myokardu v předchozích 12 měsících od začátku experimentální terapie;
    2. městnavé srdeční selhání (NYHA III-IV).
16. Anamnéza srdečních arytmií (např. ventrikulární tachykardie, chronická fibrilace síní, úplná blokáda raménka, bifascikulární blok atrioventrikulárního bloku vysokého stupně, Mobitzova blokáda typu II a atrioventrikulární blok třetího stupně, nodální arytmie, supraventrikulární arytmie) nebo poruchy vedení v předchozích 12 měsíců od začátku experimentální terapie.
17. Snížení ejekční frakce levé komory na < 50 % při vyšetření srdce pomocí radionuklidů nebo při echokardiografii.
18. Předchozí epizody symptomatické hypotenze vedoucí ke ztrátě vědomí.
19. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 65 mg/dl.
20. Aktivní léčba systémovými steroidy v dávce ≥ 25 mg za den prednisonu nebo ekvivalentu z jakéhokoli důvodu.
21. Lékařské nebo psychiatrické komorbidity, které podle úsudku zkoušejícího činí pacienta nekandidátem na klinickou studii.
22. pO2 < 60 mmHg, laktáty nad normálními limity a hodnota pH pod normálními limity při arteriální hemogasanalýze.
23. Potřeba chronické oxygenoterapie.
24. Jiné srdeční, jaterní, plicní nebo renální komorbidity, které nebyly specifikovány v předchozích kritériích pro zařazení nebo vyloučení, ale potenciálně vystavující pacienta vysokému riziku laktátové acidózy.

Rameno MERCY (chemoimunoterapie + metformin):

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza LKB1-inaktivního plicního adenokarcinomu, jak je definován na základě absence exprese LKB1 při imunoistochemii a/nebo přítomnosti patogenních mutací/delecí LKB1 při sekvenační analýze nové generace.
3. Absence mutací EGFR, přeuspořádání ALK a ROS-1 a absence vysoké exprese PD-L1 (≥ 50 % v imunohistochemii).
4. Pokročilé onemocnění, definované jako neresekabilní, lokálně pokročilý (stadium IIIB) nebo metastatický (stadium IV) plicní adenokarcinom, který není kandidátem na léčbu souběžným nebo sekvenčním definitivním chemo-zářením.
5. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas, indikující, že pacient byl informován o všech aspektech studie před zařazením.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, definovaná takto:

   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 103/l;
   • počet krevních destiček ≥ 100 x 103/l;- hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • sérový albuminem korigovaný vápník v normálním rozmezí nebo s anomáliemi hodnocenými ≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03, pokud nejsou klinicky významné;
   • draslík v normálním rozmezí nebo upravený suplementy;
   • rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min, odhadnutá na 24hodinovém vyšetření moči a vypočtená ze sérového kreatininu pomocí Cockroft-Gaultova vzorce;
   • kyselina močová < 10 mg/dl;
   • AST a ALT ≤ 2,5násobek horních normálních limitů nebo ≤ 5násobek horních normálních limitů v případě jaterních metastáz;
   • sérový bilirubin < 1,5násobek horních normálních limitů, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří budou považováni za vhodné pro zařazení, pokud je celkový bilirubin < 3,0násobek horních normálních limitů nebo přímý bilirubin je <1,5násobek horních normálních limitů;
   • sérový albumin > 3 g/dl.
8. U žen ve fertilním věku souhlas se zachováním abstinence od pohlavního styku nebo s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (tj. s mírou selhání < 1 % ročně) po celou dobu trvání studie a téměř 30 dnů po jejím ukončení. léčba metforminem. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, je-li v souladu s životním stylem pacienta. Adekvátní antikoncepční metody zahrnují podvázání hadiček, mužskou sterilizaci, hormonální implantáty, injekční nebo perorální hormonální antikoncepci a některá nitroděložní tělíska. Alternativně je třeba zkombinovat dvě různé antikoncepční metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % ročně. Bariérové ​​metody musí být vždy spojeny s zabijákem spermií.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémové terapie pokročilého karcinomu plic.
2. Důkaz o relapsu onemocnění do 6 měsíců od ukončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie na bázi platiny.
3. Diagnostika jiných malignit v předchozích 5 letech, kromě adekvátně léčeného bazálního nebo dlaždicového karcinomu kůže nebo radikálně excidovaného karcinomu děložního čípku. Ostatní malignity diagnostikované více než 5 let před diagnózou karcinomu plic musely být radikálně léčeny bez známek recidivy.
4. Anamnéza zneužívání alkoholu.
5. Aktivní těhotenství nebo kojení.
6. Aktivní hepatitida B nebo C.
7. Závažná infekce v předchozích 4 týdnech před zahájením léčby metforminem, včetně, ale bez omezení na, potenciálních hospitalizací pro komplikace infekcí, bakteriémii nebo závažnou pneumonitidu.
8. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. systémové steroidy nebo imunosupresiva).
9. Nedávná diagnóza hypotyreózy vyžadující systémovou substituční hormonální léčbu a bez stabilizace hormonálního profilu (fT3, fT4 a TSH v normálním rozmezí).
10. Diagnóza diabetes mellitus 1. nebo 2. typu vyžadující farmakologickou léčbu (včetně, ale bez omezení na uvedené, inzulínu, sekretagogů a metforminu).
11. Závažné poškození funkce trávicího traktu nebo onemocnění trávicího traktu, které potenciálně mění trávení nebo absorpci živin během fáze opětovného stravování (např. aktivní žaludeční nebo střevní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
12. Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV).

13. Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění včetně:

    1. angina pectoris, koronární bypass, symptomatická perikarditida, infarkt myokardu v předchozích 12 měsících od začátku experimentální terapie;
    2. městnavé srdeční selhání (NYHA III-IV).
14. Anamnéza srdečních arytmií (např. ventrikulární tachykardie, chronická fibrilace síní, úplná blokáda raménka, bifascikulární blok atrioventrikulárního bloku vysokého stupně, Mobitzova blokáda typu II a atrioventrikulární blok třetího stupně, nodální arytmie, supraventrikulární arytmie) nebo poruchy vedení v předchozích 12 měsíců od začátku experimentální terapie.
15. Snížení ejekční frakce levé komory na < 50 % při vyšetření srdce pomocí radionuklidů nebo při echokardiografii.
16. Lékařské nebo psychiatrické komorbidity, které podle úsudku zkoušejícího činí pacienta nekandidátem na klinickou studii.
17. pO2 < 60 mmHg, laktáty nad normálními limity a hodnota pH pod normálními limity při arteriální hemogasanalýze.
18. Potřeba chronické oxygenoterapie.
19. Jiné srdeční, jaterní, plicní nebo renální komorbidity, které nebyly specifikovány v předchozích kritériích pro zařazení nebo vyloučení, ale potenciálně vystavující pacienta vysokému riziku laktátové acidózy.

BORN (pozorovací rameno):

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza LKB1-inaktivního plicního adenokarcinomu, jak je definována na základě absence exprese LKB1 při imunoistochemii a/nebo přítomnosti patogenní mutace LKB1 při sekvenační analýze nové generace.
3. Absence mutací EGFR, přeuspořádání ALK a ROS-1 a absence vysoké exprese PD-L1 (≥ 50 % v imunohistochemii).
4. Pokročilé onemocnění, definované jako neresekabilní, lokálně pokročilý (stadium IIIB) nebo metastatický (stadium IV) plicní adenokarcinom, který není kandidátem na léčbu souběžným nebo sekvenčním definitivním chemo-zářením.
5. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas, indikující, že pacient byl informován o všech aspektech studie před zařazením.
6. Alespoň jedno vylučovací kritérium pro větev FAME a MERCY.

Kritéria vyloučení:

Žádný

Pacienti, kteří jsou způsobilí pro rameno FAME, budou přednostně navrženi k zařazení do FAME. Pokud odmítnou, bude jim navrženo zařazení do větve MERCY. Pokud i oni odmítnou být zapsáni do větve MERCY, bude jim navrženo zařazení do větve BORN.

Pacienti, kteří jsou způsobilí pro rameno MERCY, budou přednostně navrženi k zařazení do ramene MERCY; pokud odmítnou, bude navrženo, aby byl zapsán do větve BORN.

Konečně, pacientům, kteří nejsou způsobilí pro obě větve FAME a MERCY, bude navrženo zařazení do větve BORN.