Metformin Plus/Mínusz böjt utánzó diéta az LKB1-inaktív tüdőadenokarcinóma metabolikus sebezhetőségeinek megcélzására (FAME)

FAME kar (kemoimmunterápia + metformin + FMD):

Bevételi kritériumok:

1. Az életkor 18 és 75 év között van.
2. Az LKB1-inaktív tüdő adenokarcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa, az LKB1 expresszió hiánya alapján az immunisztokémiában és/vagy a patogén LKB1 mutációk/deléciók jelenléte alapján a következő generációs szekvenálási elemzés során.
3. EGFR mutációk, ALK és ROS-1 átrendeződések hiánya, valamint a PD-L1 magas expressziójának hiánya (≥ 50% immunhisztokémiában).
4. Előrehaladott betegség, amelyet nem reszekálható, lokálisan előrehaladott (IIIB stádium) vagy metasztatikus (IV. stádium) tüdő adenokarcinómaként határoznak meg, amely egyidejű vagy szekvenciális definitív kemosugárzással nem kezelhető.
5. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat, amely jelzi, hogy a beteget a felvétel előtt tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozásáról.
6. A páciens képes lesz betartani a protokoll ajánlásait az FMD kezelési rendjére, valamint a laboratóriumi vizsgálatokra és egyéb eljárásokra vonatkozóan.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
8. Agyi metasztázisok jelenléte esetén a beteg bevonható a vizsgálatba, feltéve, hogy a neurológiai tünetek hiányoznak, a betegnek nincs szüksége sugárkezelésre vagy szteroid kezelésre napi 4 mg ≥ dexametazon vagy analóg dózisban.

9. Megfelelő csontvelő- és szervfunkció, az alábbiak szerint:

   • abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 103/L;
   • vérlemezkeszám ≥ 100 x 103/L;
   • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • szérum albuminnal korrigált kalcium normál tartományon belül vagy ≤ 1-es anomáliákkal a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.03-as verziója szerint, ha nem klinikailag jelentős;
   • kálium normál tartományon belül vagy kiegészítőkkel korrigálva;
   • glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 60 ml/perc, 24 órás vizeletvizsgálat alapján becsülve, és a szérum kreatininszintjéből Cockroft-Gault képlettel számítva;
   • húgysav < 10 mg/dl;
   • AST és ALT ≤ a normál felső határának 2,5-szöröse, vagy májmetasztázisok esetén a normál felső határának ≤ 5-szöröse;
   • a szérum bilirubin a normál felső határának 1,5-szerese, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiket akkor tekintenek alkalmasnak a felvételre, ha az összbilirubin < 3,0-szorosa a normál felső határának, vagy a direkt bilirubin a normál felső határának 1,5-szerese;
   • szérum albumin > 3 g/dl.
10. Éhgyomri plazma glükózkoncentráció ≤ 200 mg/dl.
11. Fogamzóképes korú nők esetében a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat befejezését követő közel 30 napig bele kell adniuk a szexuális közösüléstől való tartózkodást vagy a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását (vagyis a sikertelenség aránya <1% évente) az FMD. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha összhangban van a beteg életmódjával. A megfelelő fogamzásgátló módszerek közé tartozik a tubus lekötése, a férfi sterilizálás, a hormonimplantátumok, az injekciós vagy orális hormon fogamzásgátlók és egyes méhen belüli eszközök. Alternatív megoldásként két különböző fogamzásgátló módszert kell kombinálni (például két gátló módszert, mint az óvszer és a nyaki sapka), annak érdekében, hogy a sikertelenség aránya <1% évente. A gát módszereket mindig egy spermagyilkoshoz kell társítani.

Kizárási kritériumok:

1. Előrehaladott tüdőrák korábbi szisztémás terápiái.
2. A betegség visszaesésének bizonyítéka az adjuváns vagy neoadjuváns platina alapú kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belül.
3. Egyéb rosszindulatú daganatok diagnosztizálása az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt alap- vagy laphámrákot, illetve radikálisan kimetszett méhnyakrákot. Más rosszindulatú daganatokat, amelyeket több mint 5 évvel a tüdőrák diagnózisa előtt diagnosztizáltak, radikálisan kezelni kellett, anélkül, hogy a betegfelvétel időpontjában a visszaesés bizonyítéka lenne.
4. Testtömegindex (BMI) < 20 kg/m2.
5. Az alkoholfogyasztás anamnézise.
6. Nem szándékos fogyás ≥ 5% az előző 3 hónapban, kivéve, ha a beteg BMI-je > 25 kg/m2 a vizsgálatba való felvételkor, vagy nem szándékos fogyás ≥ 10% az előző 3 hónapban, kivéve, ha a betegek BMI-je > 22 kg/m2 a vizsgálatba való felvételkor. Mindkét esetben a testsúlynak legalább egy hónapig stabilnak kell lennie.
7. Aktív terhesség vagy szoptatás.
8. Aktív B vagy C hepatitis.
9. Súlyos fertőzés az FMD kezdete előtti 4 hétben, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzések szövődményei, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti esetleges kórházi kezeléseket.
10. Aktív autoimmun betegségek, amelyek szisztémás kezelést igényelnek (pl. szisztémás szteroidok vagy immunszuppresszánsok).
11. A közelmúltban diagnosztizált hypothyreosis, amely szisztémás szubsztitív hormonterápiát igényel, és a hormonprofil stabilizálása nélkül (fT3, fT4 és TSH a normál tartományon belül).
12. Az 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus diagnosztizálása, amely gyógyszeres kezelést igényel (beleértve, de nem kizárólagosan az inzulint, a szekretagógokat és a metformint).
13. A gasztrointesztinális funkció súlyos károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely potenciálisan megváltoztatja a tápanyag emésztését vagy felszívódását az újratáplálkozási szakaszban (pl. aktív gyomor- vagy bélfekélybetegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
14. A humán immundeficiencia vírus (HIV) anamnézise.

15. A klinikailag jelentős szívbetegségek anamnézise, ​​beleértve:

    1. angina pectoris, coronaria bypass, tünetekkel járó pericarditis, myocardialis infarctus a kísérleti terápia kezdetétől számított 12 hónapban;
    2. pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV).
16. A szívritmuszavarok anamnézise (pl. kamrai tachycardia, krónikus pitvarfibrilláció, teljes köteg-elágazás blokk, magas fokú pitvar-kamrai blokk, például bi-fascicularis blokk, II-es típusú Mobitz és harmadik fokozatú pitvar-kamrai blokk, csomóponti aritmiák, szuprakamrai aritmiák) vagy vezetési rendellenességek az előző 12-ben hónapig a kísérleti terápia kezdetétől számítva.
17. A bal kamrai ejekciós frakció 50%-nál kisebbre csökkent a radionuklidokkal végzett szívvizsgálat vagy az echocardiographia során.
18. A tüneti hipotenzió korábbi epizódjai, amelyek eszméletvesztéshez vezettek.
19. Plazma éhgyomri glükóz ≤ 65 mg/dl.
20. Aktív terápia szisztémás szteroidokkal ≥ 25 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban bármilyen okból.
21. Orvosi vagy pszichiátriai társbetegségek, amelyek miatt a beteg a vizsgáló megítélése szerint nem alkalmas klinikai vizsgálatra.
22. pO2 < 60 Hgmm, artériás hemogasanalízisnél a laktát a normál határérték felett van, a pH érték pedig a normál határ alatt van.
23. Krónikus oxigénterápia szükségessége.
24. Egyéb szív-, máj-, tüdő- vagy vesebetegségek, amelyek nem szerepelnek az előző felvételi vagy kizárási kritériumokban, de potenciálisan a beteget a tejsavas acidózis magas kockázatának teszik ki.

MERCY kar (kemoimmunterápia + metformin):

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év.
2. Az LKB1-inaktív tüdő adenokarcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa, az LKB1 expresszió hiánya alapján az immunisztokémiában és/vagy a patogén LKB1 mutációk/deléciók jelenléte alapján a következő generációs szekvenálási elemzés során.
3. EGFR mutációk, ALK és ROS-1 átrendeződések hiánya, valamint a PD-L1 magas expressziójának hiánya (≥ 50% immunhisztokémiában).
4. Előrehaladott betegség, amelyet nem reszekálható, lokálisan előrehaladott (IIIB stádium) vagy metasztatikus (IV. stádium) tüdő adenokarcinómaként határoznak meg, amely egyidejű vagy szekvenciális definitív kemosugárzással nem kezelhető.
5. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat, amely jelzi, hogy a beteget a felvétel előtt tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozásáról.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

7. Megfelelő csontvelő- és szervfunkció, az alábbiak szerint:

   • abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 103/L;
   • vérlemezkeszám ≥ 100 x 103/L;- hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • szérum albuminnal korrigált kalcium normál tartományon belül vagy ≤ 1-es anomáliákkal a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.03-as verziója szerint, ha nem klinikailag jelentős;
   • kálium normál tartományon belül vagy kiegészítőkkel korrigálva;
   • glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 60 ml/perc, 24 órás vizeletvizsgálat alapján becsülve, és a szérum kreatininszintjéből Cockroft-Gault képlettel számítva;
   • húgysav < 10 mg/dl;
   • AST és ALT ≤ a normál felső határának 2,5-szöröse, vagy májmetasztázisok esetén a normál felső határának ≤ 5-szöröse;
   • a szérum bilirubin a normál felső határának 1,5-szerese, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiket akkor tekintenek alkalmasnak a felvételre, ha az összbilirubin < 3,0-szorosa a normál felső határának, vagy a direkt bilirubin a normál felső határának 1,5-szerese;
   • szérum albumin > 3 g/dl.
8. Fogamzóképes korú nők esetében a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálat befejezését követő közel 30 napig bele kell adniuk a szexuális közösüléstől való tartózkodást vagy a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását (vagyis a sikertelenség aránya < 1% évente) a metformin kezelés. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha összhangban van a beteg életmódjával. A megfelelő fogamzásgátló módszerek közé tartozik a tubus lekötése, a férfi sterilizálás, a hormonimplantátumok, az injekciós vagy orális hormon fogamzásgátlók és egyes méhen belüli eszközök. Alternatív megoldásként két különböző fogamzásgátló módszert kell kombinálni (például két gátló módszert, mint az óvszer és a nyaki sapka), annak érdekében, hogy a sikertelenség aránya <1% évente. A gát módszereket mindig egy spermagyilkoshoz kell társítani.

Kizárási kritériumok:

1. Előrehaladott tüdőrák korábbi szisztémás terápiái.
2. A betegség visszaesésének bizonyítéka az adjuváns vagy neoadjuváns platina alapú kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belül.
3. Egyéb rosszindulatú daganatok diagnosztizálása az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt alap- vagy laphámrákot, illetve radikálisan kimetszett méhnyakrákot. Más rosszindulatú daganatokat, amelyeket több mint 5 évvel a tüdőrák diagnózisa előtt diagnosztizáltak, radikálisan kezelni kellett a visszaesés bizonyítéka nélkül.
4. Az alkoholfogyasztás anamnézise.
5. Aktív terhesség vagy szoptatás.
6. Aktív B vagy C hepatitis.
7. Súlyos fertőzés a metformin-kezelés megkezdése előtti 4 hétben, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzések szövődményei, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti esetleges kórházi kezeléseket.
8. Aktív autoimmun betegségek, amelyek szisztémás kezelést igényelnek (pl. szisztémás szteroidok vagy immunszuppresszánsok).
9. A közelmúltban diagnosztizált hypothyreosis, amely szisztémás szubsztitív hormonterápiát igényel, és a hormonprofil stabilizálása nélkül (fT3, fT4 és TSH a normál tartományon belül).
10. Az 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus diagnosztizálása, amely gyógyszeres kezelést igényel (beleértve, de nem kizárólagosan az inzulint, a szekretagógokat és a metformint).
11. A gasztrointesztinális funkció súlyos károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely potenciálisan megváltoztatja a tápanyag emésztését vagy felszívódását az újratáplálkozási szakaszban (pl. aktív gyomor- vagy bélfekélybetegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
12. A humán immundeficiencia vírus (HIV) anamnézise.

13. A klinikailag jelentős szívbetegségek anamnézise, ​​beleértve:

    1. angina pectoris, coronaria bypass, tünetekkel járó pericarditis, myocardialis infarctus a kísérleti terápia kezdetétől számított 12 hónapban;
    2. pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV).
14. A szívritmuszavarok anamnézise (pl. kamrai tachycardia, krónikus pitvarfibrilláció, teljes köteg-elágazás blokk, magas fokú pitvar-kamrai blokk, például bi-fascicularis blokk, II-es típusú Mobitz és harmadik fokozatú pitvar-kamrai blokk, csomóponti aritmiák, szuprakamrai aritmiák) vagy vezetési rendellenességek az előző 12-ben hónapig a kísérleti terápia kezdetétől számítva.
15. A bal kamrai ejekciós frakció 50%-nál kisebbre csökkent a radionuklidokkal végzett szívvizsgálat vagy az echocardiographia során.
16. Orvosi vagy pszichiátriai társbetegségek, amelyek miatt a beteg a vizsgáló megítélése szerint nem alkalmas klinikai vizsgálatra.
17. pO2 < 60 Hgmm, artériás hemogasanalízisnél a laktát a normál határérték felett van, a pH érték pedig a normál határ alatt van.
18. Krónikus oxigénterápia szükségessége.
19. Egyéb szív-, máj-, tüdő- vagy vesebetegségek, amelyek nem szerepelnek az előző felvételi vagy kizárási kritériumokban, de potenciálisan a beteget a tejsavas acidózis magas kockázatának teszik ki.

BORN (megfigyelő kar):

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év.
2. Az LKB1-inaktív tüdő adenokarcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa, az LKB1 expresszió hiánya alapján az immunisztokémiában és/vagy a patogén LKB1 mutáció jelenléte a következő generációs szekvenálási elemzésben.
3. EGFR mutációk, ALK és ROS-1 átrendeződések hiánya, valamint a PD-L1 magas expressziójának hiánya (≥ 50% immunhisztokémiában).
4. Előrehaladott betegség, amelyet nem reszekálható, lokálisan előrehaladott (IIIB stádium) vagy metasztatikus (IV. stádium) tüdő adenokarcinómaként határoznak meg, amely egyidejű vagy szekvenciális definitív kemosugárzással nem kezelhető.
5. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat, amely jelzi, hogy a beteget a felvétel előtt tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozásáról.
6. A FAME és MERCY kar legalább egy kizárási feltétele.

Kizárási kritériumok:

Egyik sem

Azoknak a betegeknek, akik jogosultak a FAME ágra, előnyben részesítjük a FAME felvételét. Ha megtagadják, javasolják, hogy vegyék fel őket a MERCY csoportba. Ha ők is megtagadják a MERCY karon való felvételüket, akkor javasoljuk, hogy vegyék fel őket a BORN karba.

Azoknak a betegeknek, akik jogosultak a MERCY karon, előnyben részesítjük a MERCY karon való felvételét; ha megtagadják, a végrendelet a BORN karba való felvételét javasolja.

Végezetül, azoknak a betegeknek, akik nem jogosultak a FAME és a MERCY karra, azt javasolják, hogy vonják be a BORN karon.