Metformin Plus/Minus fastende efterlignende diæt for at målrette mod de metaboliske sårbarheder af LKB1-inaktivt lungeadenokarcinom (FAME)

FAME-arm (kemo-immunterapi + metformin + MKS):

Inklusionskriterier:

1. Alder inkluderet mellem 18 og 75 år.
2. Histologisk bekræftet diagnose af LKB1-inaktivt lungeadenokarcinom, som defineret på basis af fravær af LKB1-ekspression ved immunoistokemi og/eller tilstedeværelse af patogene LKB1-mutationer/deletioner ved næste generations sekventeringsanalyse.
3. Fravær af EGFR-mutationer, ALK- og ROS-1-omlejringer og fravær af høj ekspression af PD-L1 (≥ 50% i immunhistokemi).
4. Avanceret sygdom, defineret som inoperabel, lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (stadie IV) lungeadenokarcinom, som ikke er kandidat til at blive behandlet med samtidig eller sekventiel definitiv kemo-stråling.
5. Underskrevet og dateret informeret samtykke, hvilket indikerer, at patienten er blevet informeret om alle aspekter af undersøgelsen forud for tilmeldingen.
6. Patienterne vil være i stand til at respektere protokolanbefalingerne om MKS-kuren samt om laboratorietests og andre procedurer.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
8. I tilfælde af tilstedeværelse af hjernemetastaser kan patienten kandidateres til at blive optaget i undersøgelsen, forudsat at neurologiske symptomer er fraværende, patienten ikke behøver strålebehandling eller behandling med steroider i en dosis ≥ 4 mg pr. dag af dexamethason eller analoger.

9. Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion, defineret som følger:

   • absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 103/L;
   • blodpladeantal ≥ 100 x 103/L;
   • hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • serumalbumin-korrigeret calcium inden for normalområdet eller med anomalier graderet ≤ 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03, hvis ikke klinisk signifikant;
   • kalium inden for normalområdet eller korrigeret med kosttilskud;
   • glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 60 ml/min, estimeret ved en 24-timers urinundersøgelse og beregnet ud fra serumkreatinin med Cockroft-Gault formel;
   • urinsyre < 10 mg/dL;
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænser eller ≤ 5 gange øvre normalgrænser i tilfælde af levermetastaser;
   • serumbilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænser, undtagen for patienter med Gilbert syndrom, som vil blive anset for at blive optaget, hvis total bilirubin er < 3,0 gange øvre normalgrænser eller direkte bilirubin er < 1,5 gange øvre normalgrænser;
   • serumalbumin > 3 g/dL.
10. Fastende plasmaglukosekoncentration ≤ 200 mg/dL.
11. For kvinder i den fødedygtige alder, samtykke til at opretholde afholdenhed fra samleje eller bruge højeffektive præventionsmetoder (dvs. med en fejlrate < 1 % pr. år) i hele undersøgelsens varighed og i næsten 30 dage efter afslutningen af MKS. Afholdenhed er kun acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med patientens livsstil. Tilstrækkelige svangerskabsforebyggende metoder omfatter rørligation, mandlig sterilisering, hormonimplantater, injicerbare eller orale hormonpræventionsmidler og nogle intrauterine anordninger. Alternativt skal to forskellige svangerskabsforebyggende metoder kombineres (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikal hætte) for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid forbindes med en sæddræber.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemiske behandlinger for fremskreden lungekræft.
2. Bevis på sygdomstilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende eller neoadjuverende platinbaseret kemoterapi.
3. Diagnose af andre maligne sygdomme inden for de foregående 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal eller pladehudkræft eller radikalt udskåret livmoderhalskræft. Andre maligne sygdomme diagnosticeret mere end 5 år før diagnosen lungekræft skal være blevet radikalt behandlet uden tegn på tilbagefald på tidspunktet for patientindskrivning.
4. Body mass index (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnese af alkoholmisbrug.
6. Utilsigtet vægttab ≥ 5 % i de foregående 3 måneder, medmindre patienten har et BMI > 25 kg/m2 på tidspunktet for optagelse i undersøgelsen, eller et utilsigtet vægttab på ≥ 10 % i de foregående 3 måneder, medmindre patienterne har et BMI > 22 kg/m2 på tidspunktet for optagelsen i undersøgelsen. I begge tilfælde skal vægten have været stabil i mindst en måned.
7. Aktiv graviditet eller amning.
8. Aktiv B eller C hepatitis.
9. Alvorlig infektion inden for de foregående 4 uger før starten af ​​MKS, herunder, men ikke begrænset til, potentielle hospitalsindlæggelser for komplikationer af infektioner, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse.
10. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemiske behandlinger (f. systemiske steroider eller immunsuppressiva).
11. Nylig diagnosticering af hypothyroidisme, der kræver systemisk substituerende hormonbehandling og uden stabilisering af hormonprofilen (fT3, ft4 og TSH inden for normalområdet).
12. Diagnose af type 1 eller 2 diabetes mellitus, der kræver farmakologisk behandling (herunder, men ikke begrænset til, insulin, sekretagoger og metformin).
13. Alvorlig svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der potentielt kan ændre næringsstoffordøjelsen eller -absorptionen under genoplivningsfasen (f. aktiv mave- eller tarmsårsygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
14. Anamnese af humant immundefektvirus (HIV).

15. Anamnese af klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk pericarditis, myokardieinfarkt i de foregående 12 måneder fra begyndelsen af ​​eksperimentel terapi;
    2. kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA III-IV).
16. Anamnese af hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, kronisk atrieflimren, komplet grenblok, høj grad af atrioventrikulær blokering som bi-fascikulær blokering, type II Mobitz og tredje grad atrioventrikulær blokering, nodale arytmier, supraventrikulære arytmier) eller ledningsabnormiteter i de foregående 12 måneder fra begyndelsen af ​​eksperimentel terapi.
17. Reduktion i venstre ventrikel ejektionsfraktion til < 50 % ved hjerteskanning med radionuklider eller ved ekkokardiografi.
18. Tidligere episoder med symptomatisk hypotension, der fører til bevidsthedstab.
19. Plasma fastende glukose ≤ 65 mg/dL.
20. Aktiv behandling med systemiske steroider i en dosis ≥ 25 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende uanset årsag.
21. Medicinske eller psykiatriske komorbiditeter, der gør patienten ikke kandidat til det kliniske forsøg, ifølge investigatorens vurdering.
22. pO2 < 60 mmHg, laktater over normale grænser og pH-værdi under normale grænser ved arteriel hæmogasanalyse.
23. Behov for kronisk iltbehandling.
24. Andre hjerte-, lever-, lunge- eller nyrekomorbiditeter, som ikke er specificeret i de tidligere inklusions- eller eksklusionskriterier, men potentielt udsætter patienten for en høj risiko for laktatacidose.

MERCY-arm (kemo-immunterapi + metformin):

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Histologisk bekræftet diagnose af LKB1-inaktivt lungeadenokarcinom, som defineret på basis af fravær af LKB1-ekspression ved immunoistokemi og/eller tilstedeværelse af patogene LKB1-mutationer/deletioner ved næste generations sekventeringsanalyse.
3. Fravær af EGFR-mutationer, ALK- og ROS-1-omlejringer og fravær af høj ekspression af PD-L1 (≥ 50% i immunhistokemi).
4. Avanceret sygdom, defineret som inoperabel, lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (stadie IV) lungeadenokarcinom, som ikke er kandidat til at blive behandlet med samtidig eller sekventiel definitiv kemo-stråling.
5. Underskrevet og dateret informeret samtykke, hvilket indikerer, at patienten er blevet informeret om alle aspekter af undersøgelsen forud for tilmeldingen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

7. Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion, defineret som følger:

   • absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 103/L;
   • trombocyttal ≥ 100 x 103/L;- hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • serumalbumin-korrigeret calcium inden for normalområdet eller med anomalier graderet ≤ 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03, hvis ikke klinisk signifikant;
   • kalium inden for normalområdet eller korrigeret med kosttilskud;
   • glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 60 ml/min, estimeret ved en 24-timers urinundersøgelse og beregnet ud fra serumkreatinin med Cockroft-Gault formel;
   • urinsyre < 10 mg/dL;
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænser eller ≤ 5 gange øvre normalgrænser i tilfælde af levermetastaser;
   • serumbilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænser, undtagen for patienter med Gilbert syndrom, som vil blive anset for at blive optaget, hvis total bilirubin er < 3,0 gange øvre normalgrænser eller direkte bilirubin er < 1,5 gange øvre normalgrænser;
   • serumalbumin > 3 g/dL.
8. For kvinder i den fødedygtige alder, samtykke til at opretholde afholdenhed fra samleje eller bruge højeffektive præventionsmetoder (dvs. med en fejlrate < 1 % pr. år) i hele undersøgelsens varighed og i næsten 30 dage efter afslutningen af metforminbehandlingen. Afholdenhed er kun acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med patientens livsstil. Tilstrækkelige svangerskabsforebyggende metoder omfatter rørligation, mandlig sterilisering, hormonimplantater, injicerbare eller orale hormonpræventionsmidler og nogle intrauterine anordninger. Alternativt skal to forskellige svangerskabsforebyggende metoder kombineres (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikal hætte) for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid forbindes med en sæddræber.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemiske behandlinger for fremskreden lungekræft.
2. Bevis på sygdomstilbagefald inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende eller neoadjuverende platinbaseret kemoterapi.
3. Diagnose af andre maligne sygdomme inden for de foregående 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal eller pladehudkræft eller radikalt udskåret livmoderhalskræft. Andre maligne sygdomme diagnosticeret mere end 5 år før diagnosen lungekræft skal være blevet radikalt behandlet uden tegn på tilbagefald.
4. Anamnese af alkoholmisbrug.
5. Aktiv graviditet eller amning.
6. Aktiv B eller C hepatitis.
7. Alvorlig infektion inden for de foregående 4 uger før påbegyndelse af metforminbehandling, herunder, men ikke begrænset til, potentielle indlæggelser på grund af komplikationer til infektioner, bakteriemi eller alvorlig pneumonitis.
8. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemiske behandlinger (f. systemiske steroider eller immunsuppressiva).
9. Nylig diagnosticering af hypothyroidisme, der kræver systemisk substituerende hormonbehandling og uden stabilisering af hormonprofilen (fT3, ft4 og TSH inden for normalområdet).
10. Diagnose af type 1 eller 2 diabetes mellitus, der kræver farmakologisk behandling (herunder, men ikke begrænset til, insulin, sekretagoger og metformin).
11. Alvorlig svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der potentielt kan ændre næringsstoffordøjelsen eller -absorptionen under genoplivningsfasen (f. aktiv mave- eller tarmsårsygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
12. Anamnese af humant immundefektvirus (HIV).

13. Anamnese af klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk pericarditis, myokardieinfarkt i de foregående 12 måneder fra begyndelsen af ​​eksperimentel terapi;
    2. kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA III-IV).
14. Anamnese af hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, kronisk atrieflimren, komplet grenblok, høj grad af atrioventrikulær blokering som bi-fascikulær blokering, type II Mobitz og tredje grad atrioventrikulær blokering, nodale arytmier, supraventrikulære arytmier) eller ledningsabnormiteter i de foregående 12 måneder fra begyndelsen af ​​eksperimentel terapi.
15. Reduktion i venstre ventrikel ejektionsfraktion til < 50 % ved hjerteskanning med radionuklider eller ved ekkokardiografi.
16. Medicinske eller psykiatriske komorbiditeter, der gør patienten ikke kandidat til det kliniske forsøg, ifølge investigatorens vurdering.
17. pO2 < 60 mmHg, laktater over normale grænser og pH-værdi under normale grænser ved arteriel hæmogasanalyse.
18. Behov for kronisk iltbehandling.
19. Andre hjerte-, lever-, lunge- eller nyrekomorbiditeter, som ikke er specificeret i de tidligere inklusions- eller eksklusionskriterier, men potentielt udsætter patienten for en høj risiko for laktatacidose.

FØDT (observationsarm):

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Histologisk bekræftet diagnose af LKB1-inaktivt lungeadenokarcinom, som defineret på basis af fravær af LKB1-ekspression ved immunoistokemi og/eller tilstedeværelse af patogen LKB1-mutation ved næste generations sekventeringsanalyse.
3. Fravær af EGFR-mutationer, ALK- og ROS-1-omlejringer og fravær af høj ekspression af PD-L1 (≥ 50% i immunhistokemi).
4. Avanceret sygdom, defineret som inoperabel, lokalt fremskreden (stadie IIIB) eller metastatisk (stadie IV) lungeadenokarcinom, som ikke er kandidat til at blive behandlet med samtidig eller sekventiel definitiv kemo-stråling.
5. Underskrevet og dateret informeret samtykke, hvilket indikerer, at patienten er blevet informeret om alle aspekter af undersøgelsen forud for tilmeldingen.
6. Mindst ét ​​udelukkelseskriterie for FAME og MERCY arm.

Ekskluderingskriterier:

Ingen

Patienter, der er kvalificerede til FAME-armen, vil fortrinsvis blive foreslået tilmeldt FAME. Hvis de nægter, vil de blive foreslået tilmeldt MERCY-armen. Hvis de også nægter at blive tilmeldt MERCY-armen, vil de blive foreslået tilmeldt BORN-armen.

Patienter, der er kvalificerede til MERCY-armen, vil fortrinsvis blive foreslået at blive indskrevet i MERCY-armen; hvis de nægter, vil de blive foreslået indskrevet i BORN-armen.

Endelig vil patienter, der ikke er berettigede til både FAME- og MERCY-armene, blive foreslået at blive indskrevet i BORN-armen.