Metformine Plus/Minus Fasting Imiting Diet pour cibler les vulnérabilités métaboliques de l'adénocarcinome pulmonaire LKB1 inactif (FAME)

Bras FAME (chimio-immunothérapie + metformine + FMD) :

Critère d'intégration:

1. Age compris entre 18 et 75 ans.
2. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome pulmonaire inactif de LKB1, tel que défini sur la base de l'absence d'expression de LKB1 à l'immuno-istochimie et/ou de la présence de mutations/délétions pathogènes de LKB1 lors de l'analyse de séquençage de nouvelle génération.
3. Absence de mutations EGFR, de réarrangements ALK et ROS-1, et absence d'expression élevée de PD-L1 (≥ 50% en immunohistochimie).
4. Maladie avancée, définie comme un adénocarcinome pulmonaire non résécable, localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV), qui n'est pas candidat à un traitement par radiochimiothérapie définitive concomitante ou séquentielle.
5. Consentement éclairé signé et daté, indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'étude avant l'inscription.
6. La volonté du patient sera en mesure de respecter les recommandations du protocole concernant le schéma thérapeutique de la fièvre aphteuse, ainsi que les tests de laboratoire et autres procédures.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
8. En cas de présence de métastases cérébrales, le patient peut être candidat à l'inclusion dans l'étude, à condition que les symptômes neurologiques soient absents, le patient n'a pas besoin de radiothérapie ou de traitement par stéroïdes à une dose ≥ 4 mg par jour de dexaméthasone ou d'analogues.

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, définie comme suit :

   • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 103/L ;
   • numération plaquettaire ≥ 100 x 103/L ;
   • hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ;
   • calcium corrigé de l'albumine sérique dans la plage normale ou avec des anomalies graduées ≤ 1 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03 s'ils ne sont pas cliniquement significatifs ;
   • potassium dans la plage normale ou corrigé avec des suppléments ;
   • débit de filtration glomérulaire (DFG) > 60 mL/min, estimé sur un examen d'urine de 24 heures et calculé à partir de la créatinine sérique avec la formule Cockroft-Gault ;
   • acide urique < 10 mg/dL ;
   • AST et ALT ≤ 2,5 fois les limites supérieures de la normale, ou ≤ 5 fois les limites supérieures de la normale en cas de métastases hépatiques ;
   • bilirubine sérique < 1,5 fois les limites supérieures de la normale, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui seront considérés comme susceptibles d'être recrutés si la bilirubine totale est < 3,0 fois les limites supérieures de la normale ou si la bilirubine directe est < 1,5 fois les limites supérieures de la normale ;
   • albumine sérique > 3 g/dL.
10. Glycémie à jeun ≤ 200 mg/dL.
11. Pour les femmes en âge de procréer, consentez à maintenir l'abstinence de rapports sexuels ou à utiliser des méthodes contraceptives très efficaces (c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an) pendant toute la durée de l'étude et pendant près de 30 jours après la fin de la fièvre aphteuse. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie du patient. Les méthodes contraceptives adéquates comprennent la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, les contraceptifs hormonaux injectables ou oraux et certains dispositifs intra-utérins. Alternativement, deux méthodes contraceptives différentes doivent être combinées (par exemple, deux méthodes de barrière comme le préservatif et la cape cervicale) afin d'obtenir un taux d'échec <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être associées à un tueur de sperme.

Critère d'exclusion:

1. Traitements systémiques antérieurs pour le cancer du poumon avancé.
2. Preuve de rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine.
3. Diagnostic d'autres tumeurs malignes au cours des 5 années précédentes, à l'exception d'un cancer de la peau basal ou squameux correctement traité ou d'un cancer du col de l'utérus radicalement excisé. Les autres tumeurs malignes diagnostiquées plus de 5 ans avant le diagnostic de cancer du poumon doivent avoir été radicalement traitées sans signe de rechute au moment de l'inscription du patient.
4. Indice de masse corporelle (IMC) < 20 kg/m2.
5. Anamnèse de l'abus d'alcool.
6. Perte de poids non intentionnelle ≥ 5 % au cours des 3 mois précédents, sauf si le patient a un IMC > 25 kg/m2 au moment de l'inscription à l'étude, ou perte de poids non intentionnelle ≥ 10 % au cours des 3 mois précédents, sauf si les patients ont un IMC > 22 kg/m2 au moment de l'inscription à l'étude. Dans les deux cas, le poids doit être resté stable pendant au moins un mois.
7. Grossesse active ou allaitement.
8. Hépatite active B ou C.
9. Infection grave au cours des 4 semaines précédant le début de la fièvre aphteuse, y compris, mais sans s'y limiter, les hospitalisations potentielles pour complications d'infections, bactériémie ou pneumonite grave.
10. Maladies auto-immunes actives nécessitant des traitements systémiques (ex. stéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs).
11. Diagnostic récent d'hypothyroïdie nécessitant une hormonothérapie substitutive systémique et sans stabilisation du profil hormonal (fT3, fT4 et TSH dans les limites de la normale).
12. Diagnostic de diabète sucré de type 1 ou 2 nécessitant un traitement pharmacologique (y compris, mais sans s'y limiter, l'insuline, les sécrétagogues et la metformine).
13. Altération grave de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer la digestion ou l'absorption des nutriments pendant la phase de réalimentation (par ex. maladie ulcéreuse gastrique ou intestinale active, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
14. Anamnèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

15. Anamnèse des maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris :

    1. angine de poitrine, pontage coronarien, péricardite symptomatique, infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents depuis le début du traitement expérimental ;
    2. insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV).
16. Anamnèse des arythmies cardiaques (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire chronique, bloc de branche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade comme le bloc bi-fasciculaire, type II Mobitz et bloc auriculo-ventriculaire de troisième grade, arythmies nodales, arythmies supra-ventriculaires) ou anomalies de conduction dans les 12 derniers mois à compter du début de la thérapie expérimentale.
17. Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à < 50 % au scanner cardiaque avec des radionucléides ou à l'échocardiographie.
18. Épisodes antérieurs d'hypotension symptomatique entraînant une perte de conscience.
19. Glycémie à jeun ≤ 65 mg/dL.
20. Thérapie active avec des stéroïdes systémiques à une dose ≥ 25 mg par jour de prednisone ou équivalent pour quelque raison que ce soit.
21. Comorbidités médicales ou psychiatriques rendant le patient non candidat à l'essai clinique, selon le jugement de l'investigateur.
22. pO2 < 60 mmHg, lactates au-dessus des limites normales et valeur du pH en dessous des limites normales à l'hémogazanalyse artérielle.
23. Besoin d'oxygénothérapie chronique.
24. Autres comorbidités cardiaques, hépatiques, pulmonaires ou rénales, non précisées dans les critères d'inclusion ou d'exclusion précédents, mais exposant potentiellement le patient à un risque élevé d'acidose lactique.

Bras MERCY (chimio-immunothérapie + metformine) :

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans.
2. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome pulmonaire inactif de LKB1, tel que défini sur la base de l'absence d'expression de LKB1 à l'immuno-istochimie et/ou de la présence de mutations/délétions pathogènes de LKB1 lors de l'analyse de séquençage de nouvelle génération.
3. Absence de mutations EGFR, de réarrangements ALK et ROS-1, et absence d'expression élevée de PD-L1 (≥ 50% en immunohistochimie).
4. Maladie avancée, définie comme un adénocarcinome pulmonaire non résécable, localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV), qui n'est pas candidat à un traitement par radiochimiothérapie définitive concomitante ou séquentielle.
5. Consentement éclairé signé et daté, indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'étude avant l'inscription.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, définie comme suit :

   • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 103/L ;
   • numération plaquettaire ≥ 100 x 103/L ;- hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ;
   • calcium corrigé de l'albumine sérique dans la plage normale ou avec des anomalies graduées ≤ 1 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03 s'ils ne sont pas cliniquement significatifs ;
   • potassium dans la plage normale ou corrigé avec des suppléments ;
   • débit de filtration glomérulaire (DFG) > 60 mL/min, estimé sur un examen d'urine de 24 heures et calculé à partir de la créatinine sérique avec la formule Cockroft-Gault ;
   • acide urique < 10 mg/dL ;
   • AST et ALT ≤ 2,5 fois les limites supérieures de la normale, ou ≤ 5 fois les limites supérieures de la normale en cas de métastases hépatiques ;
   • bilirubine sérique < 1,5 fois les limites supérieures de la normale, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui seront considérés comme susceptibles d'être recrutés si la bilirubine totale est < 3,0 fois les limites supérieures de la normale ou si la bilirubine directe est < 1,5 fois les limites supérieures de la normale ;
   • albumine sérique > 3 g/dL.
8. Pour les femmes en âge de procréer, consentez à maintenir l'abstinence de rapports sexuels ou à utiliser des méthodes contraceptives très efficaces (c'est-à-dire avec un taux d'échec < 1 % par an) pendant toute la durée de l'étude et pendant près de 30 jours après la fin de le traitement à la metformine. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie du patient. Les méthodes contraceptives adéquates comprennent la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, les contraceptifs hormonaux injectables ou oraux et certains dispositifs intra-utérins. Alternativement, deux méthodes contraceptives différentes doivent être combinées (par exemple, deux méthodes de barrière comme le préservatif et la cape cervicale) afin d'obtenir un taux d'échec <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être associées à un tueur de sperme.

Critère d'exclusion:

1. Traitements systémiques antérieurs pour le cancer du poumon avancé.
2. Preuve de rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine.
3. Diagnostic d'autres tumeurs malignes au cours des 5 années précédentes, à l'exception d'un cancer de la peau basal ou squameux correctement traité ou d'un cancer du col de l'utérus radicalement excisé. Les autres tumeurs malignes diagnostiquées plus de 5 ans avant le diagnostic de cancer du poumon doivent avoir été radicalement traitées sans signe de rechute.
4. Anamnèse de l'abus d'alcool.
5. Grossesse active ou allaitement.
6. Hépatite active B ou C.
7. Infection grave au cours des 4 semaines précédant le début du traitement par la metformine, y compris, mais sans s'y limiter, les hospitalisations potentielles pour complications d'infections, bactériémie ou pneumonite grave.
8. Maladies auto-immunes actives nécessitant des traitements systémiques (ex. stéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs).
9. Diagnostic récent d'hypothyroïdie nécessitant une hormonothérapie substitutive systémique et sans stabilisation du profil hormonal (fT3, fT4 et TSH dans les limites de la normale).
10. Diagnostic de diabète sucré de type 1 ou 2 nécessitant un traitement pharmacologique (y compris, mais sans s'y limiter, l'insuline, les sécrétagogues et la metformine).
11. Altération grave de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer la digestion ou l'absorption des nutriments pendant la phase de réalimentation (par ex. maladie ulcéreuse gastrique ou intestinale active, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
12. Anamnèse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

13. Anamnèse des maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris :

    1. angine de poitrine, pontage coronarien, péricardite symptomatique, infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents depuis le début du traitement expérimental ;
    2. insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV).
14. Anamnèse des arythmies cardiaques (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire chronique, bloc de branche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade comme le bloc bi-fasciculaire, type II Mobitz et bloc auriculo-ventriculaire de troisième grade, arythmies nodales, arythmies supra-ventriculaires) ou anomalies de conduction dans les 12 derniers mois à compter du début de la thérapie expérimentale.
15. Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à < 50 % au scanner cardiaque avec des radionucléides ou à l'échocardiographie.
16. Comorbidités médicales ou psychiatriques rendant le patient non candidat à l'essai clinique, selon le jugement de l'investigateur.
17. pO2 < 60 mmHg, lactates au-dessus des limites normales et valeur du pH en dessous des limites normales à l'hémogazanalyse artérielle.
18. Besoin d'oxygénothérapie chronique.
19. Autres comorbidités cardiaques, hépatiques, pulmonaires ou rénales, non précisées dans les critères d'inclusion ou d'exclusion précédents, mais exposant potentiellement le patient à un risque élevé d'acidose lactique.

BORN (bras observationnel) :

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans.
2. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome pulmonaire LKB1 inactif, tel que défini sur la base de l'absence d'expression de LKB1 à l'immuno-histochimie et/ou de la présence d'une mutation pathogène de LKB1 lors de l'analyse de séquençage de nouvelle génération.
3. Absence de mutations EGFR, de réarrangements ALK et ROS-1, et absence d'expression élevée de PD-L1 (≥ 50% en immunohistochimie).
4. Maladie avancée, définie comme un adénocarcinome pulmonaire non résécable, localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV), qui n'est pas candidat à un traitement par radiochimiothérapie définitive concomitante ou séquentielle.
5. Consentement éclairé signé et daté, indiquant que le patient a été informé de tous les aspects de l'étude avant l'inscription.
6. Au moins un critère d'exclusion du bras FAME et MERCY.

Critère d'exclusion:

Aucun

Les patients éligibles au bras FAME seront préférentiellement proposés pour être enrôlés dans le FAME. S'ils refusent, il leur sera alors proposé de s'inscrire dans le bras MERCY. S'ils refusent également d'être inscrits dans le bras MERCY, il leur sera proposé d'être inscrits dans le bras BORN.

Les patients éligibles au bras MERCY seront préférentiellement proposés pour être enrôlés dans le bras MERCY ; s'ils refusent, il leur sera proposé de s'inscrire dans le bras BORN.

Enfin, les patients inéligibles à la fois aux bras FAME et MERCY seront proposés pour être enrôlés dans le bras BORN.