Dieta que imita el ayuno con metformina más/menos para abordar las vulnerabilidades metabólicas del adenocarcinoma de pulmón inactivo con LKB1 (FAME)

Brazo FAME (quimioinmunoterapia + metformina + FMD):

Criterios de inclusión:

1. Edad comprendida entre 18 y 75 años.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de pulmón inactivo para LKB1, según se define sobre la base de la ausencia de expresión de LKB1 en la inmunoistoquímica y/o la presencia de mutaciones/deleciones patogénicas de LKB1 en el análisis de secuenciación de próxima generación.
3. Ausencia de mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK y ROS-1, y ausencia de alta expresión de PD-L1 (≥ 50% en inmunohistoquímica).
4. Enfermedad avanzada, definida como adenocarcinoma de pulmón no resecable, localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV), que no es candidato para ser tratado con quimiorradiación definitiva concomitante o secuencial.
5. Consentimiento informado firmado y fechado, que indica que el paciente ha sido informado sobre todos los aspectos del estudio antes de la inscripción.
6. Que el paciente pueda respetar las recomendaciones del protocolo sobre el régimen de la fiebre aftosa, así como sobre las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
8. En caso de presencia de metástasis cerebrales, el paciente puede ser candidato para participar en el estudio, siempre que no presente síntomas neurológicos, no necesite radioterapia o tratamiento con esteroides a dosis ≥ 4 mg por día de dexametasona o análogos.

9. Función adecuada de la médula ósea y los órganos, definida como sigue:

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 103/L;
   • recuento de plaquetas ≥ 100 x 103/L;
   • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
   • calcio corregido por albúmina sérica dentro del rango normal o con anomalías clasificadas ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.03 si no es clínicamente significativo;
   • potasio dentro del rango normal o corregido con suplementos;
   • tasa de filtración glomerular (TFG) > 60 ml/min, estimada en un examen de orina de 24 horas y calculada a partir de la creatinina sérica con la fórmula de Cockroft-Gault;
   • ácido úrico < 10 mg/dL;
   • AST y ALT ≤ 2,5 veces los límites superiores normales, o ≤ 5 veces los límites superiores normales en caso de metástasis hepáticas;
   • bilirrubina sérica < 1,5 veces los límites normales superiores, excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert que se considerarán aptos para inscribirse si la bilirrubina total es < 3,0 veces los límites normales superiores o la bilirrubina directa es < 1,5 veces los límites normales superiores;
   • albúmina sérica > 3 g/dl.
10. Concentración de glucosa plasmática en ayunas ≤ 200 mg/dL.
11. Para las mujeres en edad fértil, dar su consentimiento para mantener la abstinencia de las relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, con una tasa de fracaso < 1 % por año) durante toda la duración del estudio y durante casi 30 días después de la conclusión del mismo. la fiebre aftosa. La abstinencia es aceptable solo si está de acuerdo con el estilo de vida del paciente. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, los anticonceptivos hormonales inyectables u orales y algunos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se deben combinar dos métodos anticonceptivos diferentes (por ejemplo, dos métodos de barrera como el condón y el capuchón cervical) para obtener una tasa de fracaso <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben estar asociados a un asesino de espermatozoides.

Criterio de exclusión:

1. Terapias sistémicas previas para el cáncer de pulmón avanzado.
2. Evidencia de recaída de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la conclusión de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante basada en platino.
3. Diagnóstico de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores, excepto cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente o cánceres de cuello uterino extirpados radicalmente. Otras neoplasias malignas diagnosticadas más de 5 años antes del diagnóstico de cáncer de pulmón deben haber sido tratadas radicalmente sin evidencia de recaída en el momento de la inscripción del paciente.
4. Índice de masa corporal (IMC) < 20 kg/m2.
5. Anamnesis del abuso de alcohol.
6. Pérdida de peso no intencionada ≥ 5 % en los 3 meses anteriores, a menos que el paciente tenga un IMC > 25 kg/m2 en el momento de la inscripción en el estudio, o pérdida de peso no intencionada ≥ 10 % en los 3 meses anteriores, a menos que los pacientes tengan un IMC > 22 kg/m2 en el momento de la inscripción en el estudio. En ambos casos, el peso debe haber permanecido estable durante al menos un mes.
7. Embarazo activo o lactancia.
8. Hepatitis B o C activa.
9. Infección grave en las 4 semanas previas al inicio de la fiebre aftosa, incluidas, entre otras, posibles hospitalizaciones por complicaciones de infecciones, bacteriemia o neumonitis grave.
10. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamientos sistémicos (p. esteroides sistémicos o inmunosupresores).
11. Diagnóstico reciente de hipotiroidismo que requiere terapia hormonal sustitutiva sistémica y sin estabilización del perfil hormonal (fT3, fT4 y TSH dentro del rango normal).
12. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera tratamiento farmacológico (incluidos, entre otros, insulina, secretagogos y metformina).
13. Deterioro grave de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que podría alterar la digestión o absorción de nutrientes durante la fase de realimentación (p. enfermedad ulcerosa gástrica o intestinal activa, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
14. Anamnesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

15. Anamnesis de enfermedades cardíacas clínicamente significativas que incluyen:

    1. angina de pecho, derivación coronaria, pericarditis sintomática, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio de la terapia experimental;
    2. insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV).
16. Anamnesis de arritmias cardíacas (p. taquicardia ventricular, fibrilación auricular crónica, bloqueo completo de rama, bloqueo auriculoventricular de alto grado como bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo auriculoventricular de tercer grado, arritmias nodales, arritmias supraventriculares) o anomalías de la conducción en los 12 anteriores meses desde el inicio de la terapia experimental.
17. Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo a < 50% en la gammagrafía cardíaca con radionúclidos o en la ecocardiografía.
18. Episodios previos de hipotensión sintomática que conducen a la pérdida del conocimiento.
19. Glucosa plasmática en ayunas ≤ 65 mg/dL.
20. Terapia activa con esteroides sistémicos a una dosis ≥ 25 mg por día de prednisona o equivalente por cualquier motivo.
21. Comorbilidades médicas o psiquiátricas que hagan al paciente no candidato al ensayo clínico, a juicio del investigador.
22. pO2 < 60 mmHg, lactatos por encima de los límites normales y valor de pH por debajo de los límites normales en el análisis de hemogasometría arterial.
23. Necesidad de oxigenoterapia crónica.
24. Otras comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares o renales, no especificadas en los criterios de inclusión o exclusión anteriores, pero que potencialmente expongan al paciente a un alto riesgo de acidosis láctica.

Brazo MERCY (quimioinmunoterapia + metformina):

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de pulmón inactivo para LKB1, según se define sobre la base de la ausencia de expresión de LKB1 en la inmunoistoquímica y/o la presencia de mutaciones/deleciones patogénicas de LKB1 en el análisis de secuenciación de próxima generación.
3. Ausencia de mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK y ROS-1, y ausencia de alta expresión de PD-L1 (≥ 50% en inmunohistoquímica).
4. Enfermedad avanzada, definida como adenocarcinoma de pulmón no resecable, localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV), que no es candidato para ser tratado con quimiorradiación definitiva concomitante o secuencial.
5. Consentimiento informado firmado y fechado, que indica que el paciente ha sido informado sobre todos los aspectos del estudio antes de la inscripción.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

7. Función adecuada de la médula ósea y los órganos, definida como sigue:

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 103/L;
   • recuento de plaquetas ≥ 100 x 103/L;- hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • calcio corregido por albúmina sérica dentro del rango normal o con anomalías clasificadas ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.03 si no es clínicamente significativo;
   • potasio dentro del rango normal o corregido con suplementos;
   • tasa de filtración glomerular (TFG) > 60 ml/min, estimada en un examen de orina de 24 horas y calculada a partir de la creatinina sérica con la fórmula de Cockroft-Gault;
   • ácido úrico < 10 mg/dL;
   • AST y ALT ≤ 2,5 veces los límites superiores normales, o ≤ 5 veces los límites superiores normales en caso de metástasis hepáticas;
   • bilirrubina sérica < 1,5 veces los límites normales superiores, excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert que se considerarán aptos para inscribirse si la bilirrubina total es < 3,0 veces los límites normales superiores o la bilirrubina directa es < 1,5 veces los límites normales superiores;
   • albúmina sérica > 3 g/dl.
8. Para las mujeres en edad fértil, dar su consentimiento para mantener la abstinencia de las relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, con una tasa de fracaso < 1 % por año) durante toda la duración del estudio y durante casi 30 días después de la conclusión del mismo. el tratamiento con metformina. La abstinencia es aceptable solo si está de acuerdo con el estilo de vida del paciente. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, los anticonceptivos hormonales inyectables u orales y algunos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se deben combinar dos métodos anticonceptivos diferentes (por ejemplo, dos métodos de barrera como el condón y el capuchón cervical) para obtener una tasa de fracaso <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben estar asociados a un asesino de espermatozoides.

Criterio de exclusión:

1. Terapias sistémicas previas para el cáncer de pulmón avanzado.
2. Evidencia de recaída de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la conclusión de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante basada en platino.
3. Diagnóstico de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores, excepto cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente o cánceres de cuello uterino extirpados radicalmente. Otras neoplasias malignas diagnosticadas más de 5 años antes del diagnóstico de cáncer de pulmón deben haber sido tratadas radicalmente sin evidencia de recaída.
4. Anamnesis del abuso de alcohol.
5. Embarazo activo o lactancia.
6. Hepatitis B o C activa.
7. Infección grave en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento con metformina, incluidas, entre otras, posibles hospitalizaciones por complicaciones de infecciones, bacteriemia o neumonitis grave.
8. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamientos sistémicos (p. esteroides sistémicos o inmunosupresores).
9. Diagnóstico reciente de hipotiroidismo que requiere terapia hormonal sustitutiva sistémica y sin estabilización del perfil hormonal (fT3, fT4 y TSH dentro del rango normal).
10. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera tratamiento farmacológico (incluidos, entre otros, insulina, secretagogos y metformina).
11. Deterioro grave de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que podría alterar la digestión o absorción de nutrientes durante la fase de realimentación (p. enfermedad ulcerosa gástrica o intestinal activa, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
12. Anamnesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

13. Anamnesis de enfermedades cardíacas clínicamente significativas que incluyen:

    1. angina de pecho, derivación coronaria, pericarditis sintomática, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio de la terapia experimental;
    2. insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV).
14. Anamnesis de arritmias cardíacas (p. taquicardia ventricular, fibrilación auricular crónica, bloqueo completo de rama, bloqueo auriculoventricular de alto grado como bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo auriculoventricular de tercer grado, arritmias nodales, arritmias supraventriculares) o anomalías de la conducción en los 12 anteriores meses desde el inicio de la terapia experimental.
15. Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo a < 50% en la gammagrafía cardíaca con radionúclidos o en la ecocardiografía.
16. Comorbilidades médicas o psiquiátricas que hagan al paciente no candidato al ensayo clínico, a juicio del investigador.
17. pO2 < 60 mmHg, lactatos por encima de los límites normales y valor de pH por debajo de los límites normales en el análisis de hemogasometría arterial.
18. Necesidad de oxigenoterapia crónica.
19. Otras comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares o renales, no especificadas en los criterios de inclusión o exclusión anteriores, pero que potencialmente expongan al paciente a un alto riesgo de acidosis láctica.

NACIDO (brazo de observación):

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de pulmón inactivo para LKB1, según se define sobre la base de la ausencia de expresión de LKB1 en la inmunoistoquímica y/o la presencia de una mutación patogénica en LKB1 en el análisis de secuenciación de próxima generación.
3. Ausencia de mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK y ROS-1, y ausencia de alta expresión de PD-L1 (≥ 50% en inmunohistoquímica).
4. Enfermedad avanzada, definida como adenocarcinoma de pulmón no resecable, localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV), que no es candidato para ser tratado con quimiorradiación definitiva concomitante o secuencial.
5. Consentimiento informado firmado y fechado, que indica que el paciente ha sido informado sobre todos los aspectos del estudio antes de la inscripción.
6. Al menos un criterio de exclusión del brazo FAME y MERCY.

Criterio de exclusión:

Ninguno

A los pacientes que sean elegibles para el brazo FAME se les propondrá preferentemente que se inscriban en el FAME. Si se niegan, se les propondrá inscribirse en el brazo MERCY. Si también se niegan a inscribirse en el brazo MERCY, se les propondrá inscribirse en el brazo BORN.

A los pacientes que sean elegibles para el brazo MERCY se les propondrá preferentemente que se inscriban en el brazo MERCY; si se niegan, se les propondrá inscribirse en el brazo BORN.

Finalmente, se propondrá que los pacientes que no sean elegibles para los brazos FAME y MERCY se inscriban en el brazo BORN.