Dieta che imita il digiuno con metformina Plus/Minus per colpire le vulnerabilità metaboliche dell'adenocarcinoma polmonare LKB1-inattivo (FAME)

Braccio FAME (chemio-immunoterapia + metformina + FMD):

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra i 18 ei 75 anni.
2. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma polmonare LKB1-inattivo, come definito sulla base dell'assenza di espressione di LKB1 all'immunoistochimica e/o presenza di mutazioni/delezioni patogene di LKB1 all'analisi di sequenziamento di nuova generazione.
3. Assenza di mutazioni EGFR, riarrangiamenti ALK e ROS-1 e assenza di alta espressione di PD-L1 (≥ 50% in immunoistochimica).
4. Malattia avanzata, definita come adenocarcinoma polmonare non resecabile, localmente avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV), che non è candidato a essere trattato con chemio-radioterapia definitiva concomitante o sequenziale.
5. Consenso informato firmato e datato, indicante che il paziente è stato informato su tutti gli aspetti dello studio prima dell'arruolamento.
6. La volontà del paziente è in grado di rispettare le raccomandazioni del protocollo sul regime dell'afta epizootica, nonché sui test di laboratorio e altre procedure.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
8. In caso di presenza di metastasi cerebrali, il paziente può essere candidato all'arruolamento nello studio, a condizione che siano assenti sintomi neurologici, il paziente non necessiti di radioterapia o trattamento con steroidi alla dose ≥ 4 mg al giorno di desametasone o analoghi.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, definita come segue:

   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 103/L;
   • conta piastrinica ≥ 100 x 103/L;
   • emoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • calcio corretto per l'albumina sierica entro il range normale o con anomalie classificate ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 se non clinicamente significativo;
   • potassio nella norma o corretto con integratori;
   • velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 60 mL/min, stimata su un esame delle urine delle 24 ore e calcolata dalla creatinina sierica con la formula di Cockroft-Gault;
   • acido urico < 10 mg/dL;
   • AST e ALT ≤ 2,5 volte i limiti normali superiori o ≤ 5 volte i limiti normali superiori in caso di metastasi epatiche;
   • bilirubina sierica < 1,5 volte i limiti normali superiori, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che saranno considerati idonei all'arruolamento se la bilirubina totale è < 3,0 volte i limiti normali superiori o la bilirubina diretta è < 1,5 volte i limiti normali superiori;
   • albumina sierica > 3 g/dL.
10. Concentrazione di glucosio plasmatico a digiuno ≤ 200 mg/dL.
11. Per le donne in età fertile, acconsentire a mantenere l'astinenza dai rapporti sessuali o a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ovvero, con un tasso di fallimento < 1% all'anno) per l'intera durata dello studio e per quasi 30 giorni dopo la conclusione di l'afta epizootica. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita del paziente. Metodi contraccettivi adeguati includono legatura del tubo, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, contraccettivi ormonali iniettabili o orali e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, devono essere combinati due diversi metodi contraccettivi (ad esempio due metodi di barriera come preservativo e cappuccio cervicale) per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere associati a uno sperma killer.

Criteri di esclusione:

1. Precedenti terapie sistemiche per carcinoma polmonare avanzato.
2. Evidenza di recidiva della malattia entro 6 mesi dalla conclusione della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino.
3. Diagnosi di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma cutaneo basale o squamoso adeguatamente trattato o dei tumori cervicali asportati radicalmente. Altri tumori maligni diagnosticati più di 5 anni prima della diagnosi di cancro del polmone devono essere stati trattati radicalmente senza evidenza di recidiva al momento dell'arruolamento del paziente.
4. Indice di massa corporea (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnesi di abuso di alcol.
6. Perdita di peso non intenzionale ≥ 5% nei 3 mesi precedenti, a meno che il paziente non abbia un BMI > 25 kg/m2 al momento dell'arruolamento nello studio, o perdita di peso non intenzionale ≥ 10% nei 3 mesi precedenti, a meno che i pazienti non abbiano un BMI > 22 kg/m2 al momento dell'arruolamento nello studio. In entrambi i casi il peso deve essere rimasto stabile per almeno un mese.
7. Gravidanza attiva o allattamento al seno.
8. Epatite B o C attiva.
9. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio dell'afta epizootica, inclusi, ma non limitati a, potenziali ricoveri per complicanze di infezioni, batteriemia o polmonite grave.
10. Malattie autoimmuni attive che richiedono trattamenti sistemici (ad es. steroidi sistemici o immunosoppressori).
11. Diagnosi recente di ipotiroidismo che richiede terapia ormonale sostitutiva sistemica e senza stabilizzazione del profilo ormonale (fT3, fT4 e TSH entro il range di normalità).
12. Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o 2 che richieda terapia farmacologica (inclusi, ma non limitati a, insulina, secretagoghi e metformina).
13. Grave compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potenzialmente altera la digestione o l'assorbimento dei nutrienti durante la fase di rialimentazione (ad es. malattia ulcerosa gastrica o intestinale attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
14. Anamnesi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

15. Anamnesi di malattie cardiache clinicamente significative tra cui:

    1. angina pectoris, bypass coronarico, pericardite sintomatica, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti dall'inizio della terapia sperimentale;
    2. insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV).
16. Anamnesi di aritmie cardiache (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale cronica, blocco di branca completo, blocco atrioventricolare di alto grado come il blocco bifascicolare, blocco atrioventricolare di tipo II Mobitz e di terzo grado, aritmie linfonodali, aritmie sopraventricolari) o anomalie di conduzione nei precedenti 12 mesi dall'inizio della terapia sperimentale.
17. Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra a <50% alla scansione cardiaca con radionuclidi o all'ecocardiografia.
18. Precedenti episodi di ipotensione sintomatica che hanno portato alla perdita di coscienza.
19. Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 65 mg/dL.
20. Terapia attiva con steroidi sistemici a una dose ≥ 25 mg al giorno di prednisone o equivalente per qualsiasi motivo.
21. Comorbidità mediche o psichiatriche che rendano il paziente non candidabile alla sperimentazione clinica, a giudizio dello sperimentatore.
22. pO2 < 60 mmHg, lattati sopra i limiti normali e valore pH sotto i limiti normali all'emogasanalisi arteriosa.
23. Necessità di ossigenoterapia cronica.
24. Altre comorbidità cardiache, epatiche, polmonari o renali, non specificate nei precedenti criteri di inclusione o esclusione, ma che potenzialmente espongono il paziente ad un alto rischio di acidosi lattica.

Braccio MERCY (chemio-immunoterapia + metformina):

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma polmonare LKB1-inattivo, come definito sulla base dell'assenza di espressione di LKB1 all'immunoistochimica e/o presenza di mutazioni/delezioni patogene di LKB1 all'analisi di sequenziamento di nuova generazione.
3. Assenza di mutazioni EGFR, riarrangiamenti ALK e ROS-1 e assenza di alta espressione di PD-L1 (≥ 50% in immunoistochimica).
4. Malattia avanzata, definita come adenocarcinoma polmonare non resecabile, localmente avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV), che non è candidato a essere trattato con chemio-radioterapia definitiva concomitante o sequenziale.
5. Consenso informato firmato e datato, indicante che il paziente è stato informato su tutti gli aspetti dello studio prima dell'arruolamento.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, definita come segue:

   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 103/L;
   • conta piastrinica ≥ 100 x 103/L;- emoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • calcio corretto per l'albumina sierica entro il range normale o con anomalie classificate ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 se non clinicamente significativo;
   • potassio nella norma o corretto con integratori;
   • velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 60 mL/min, stimata su un esame delle urine delle 24 ore e calcolata dalla creatinina sierica con la formula di Cockroft-Gault;
   • acido urico < 10 mg/dL;
   • AST e ALT ≤ 2,5 volte i limiti normali superiori o ≤ 5 volte i limiti normali superiori in caso di metastasi epatiche;
   • bilirubina sierica < 1,5 volte i limiti normali superiori, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che saranno considerati idonei all'arruolamento se la bilirubina totale è < 3,0 volte i limiti normali superiori o la bilirubina diretta è < 1,5 volte i limiti normali superiori;
   • albumina sierica > 3 g/dL.
8. Per le donne in età fertile, acconsentire a mantenere l'astinenza dai rapporti sessuali o a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ovvero, con un tasso di fallimento < 1% all'anno) per l'intera durata dello studio e per quasi 30 giorni dopo la conclusione di il trattamento con metformina. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita del paziente. Metodi contraccettivi adeguati includono legatura del tubo, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, contraccettivi ormonali iniettabili o orali e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, devono essere combinati due diversi metodi contraccettivi (ad esempio due metodi di barriera come preservativo e cappuccio cervicale) per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere associati a uno sperma killer.

Criteri di esclusione:

1. Precedenti terapie sistemiche per carcinoma polmonare avanzato.
2. Evidenza di recidiva della malattia entro 6 mesi dalla conclusione della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino.
3. Diagnosi di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma cutaneo basale o squamoso adeguatamente trattato o dei tumori cervicali asportati radicalmente. Altri tumori maligni diagnosticati più di 5 anni prima della diagnosi di cancro del polmone devono essere stati trattati radicalmente senza evidenza di recidiva.
4. Anamnesi di abuso di alcol.
5. Gravidanza attiva o allattamento al seno.
6. Epatite B o C attiva.
7. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento con metformina, inclusi, ma non limitati a, potenziali ricoveri per complicanze di infezioni, batteriemia o polmonite grave.
8. Malattie autoimmuni attive che richiedono trattamenti sistemici (ad es. steroidi sistemici o immunosoppressori).
9. Diagnosi recente di ipotiroidismo che richiede terapia ormonale sostitutiva sistemica e senza stabilizzazione del profilo ormonale (fT3, fT4 e TSH entro il range di normalità).
10. Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o 2 che richieda terapia farmacologica (inclusi, ma non limitati a, insulina, secretagoghi e metformina).
11. Grave compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potenzialmente altera la digestione o l'assorbimento dei nutrienti durante la fase di rialimentazione (ad es. malattia ulcerosa gastrica o intestinale attiva, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
12. Anamnesi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

13. Anamnesi di malattie cardiache clinicamente significative tra cui:

    1. angina pectoris, bypass coronarico, pericardite sintomatica, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti dall'inizio della terapia sperimentale;
    2. insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV).
14. Anamnesi di aritmie cardiache (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale cronica, blocco di branca completo, blocco atrioventricolare di alto grado come il blocco bifascicolare, blocco atrioventricolare di tipo II Mobitz e di terzo grado, aritmie linfonodali, aritmie sopraventricolari) o anomalie di conduzione nei precedenti 12 mesi dall'inizio della terapia sperimentale.
15. Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra a <50% alla scansione cardiaca con radionuclidi o all'ecocardiografia.
16. Comorbidità mediche o psichiatriche che rendano il paziente non candidabile alla sperimentazione clinica, a giudizio dello sperimentatore.
17. pO2 < 60 mmHg, lattati sopra i limiti normali e valore pH sotto i limiti normali all'emogasanalisi arteriosa.
18. Necessità di ossigenoterapia cronica.
19. Altre comorbidità cardiache, epatiche, polmonari o renali, non specificate nei precedenti criteri di inclusione o esclusione, ma che potenzialmente espongono il paziente ad un alto rischio di acidosi lattica.

BORN (braccio osservativo):

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma polmonare LKB1-inattivo, come definito sulla base dell'assenza di espressione di LKB1 all'immunoistochimica e/o presenza di mutazione patogena di LKB1 all'analisi di sequenziamento di nuova generazione.
3. Assenza di mutazioni EGFR, riarrangiamenti ALK e ROS-1 e assenza di alta espressione di PD-L1 (≥ 50% in immunoistochimica).
4. Malattia avanzata, definita come adenocarcinoma polmonare non resecabile, localmente avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV), che non è candidato a essere trattato con chemio-radioterapia definitiva concomitante o sequenziale.
5. Consenso informato firmato e datato, indicante che il paziente è stato informato su tutti gli aspetti dello studio prima dell'arruolamento.
6. Almeno un criterio di esclusione del braccio FAME e MERCY.

Criteri di esclusione:

Nessuno

Ai pazienti idonei per il braccio FAME verrà proposto preferenzialmente di essere arruolati nel FAME. Se rifiutano, verrà proposto loro di essere iscritti al braccio MERCY. Se rifiutano anche l'iscrizione al braccio MERCY, verrà proposta loro l'iscrizione al braccio BORN.

Ai pazienti idonei per il braccio MERCY verrà proposto preferenzialmente di essere arruolati nel braccio MERCY; in caso di rifiuto verrà proposta l'iscrizione al braccio dei NATI.

Infine, i pazienti non idonei per entrambi i bracci FAME e MERCY verranno proposti per essere arruolati nel braccio BORN.