Metformin Plus/Minus-Fasten imitierende Diät zur Bekämpfung der metabolischen Schwachstellen von LKB1-inaktivem Lungenadenokarzinom (FAME)

FAME-Arm (Chemo-Immuntherapie + Metformin + FMD):

Einschlusskriterien:

1. Alter eingeschlossen zwischen 18 und 75 Jahren.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines LKB1-inaktiven Lungenadenokarzinoms, definiert auf der Grundlage des Fehlens einer LKB1-Expression bei der Immunisochemie und/oder des Vorhandenseins pathogener LKB1-Mutationen/Deletionen bei der Next-Generation-Sequenzierungsanalyse.
3. Fehlen von EGFR-Mutationen, ALK- und ROS-1-Umlagerungen und Fehlen einer hohen Expression von PD-L1 (≥ 50 % in der Immunhistochemie).
4. Fortgeschrittene Erkrankung, definiert als nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB) oder metastasiertes (Stadium IV) Lungenadenokarzinom, das nicht für eine Behandlung mit begleitender oder sequenzieller definitiver Chemobestrahlung geeignet ist.
5. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle Aspekte der Studie informiert wurde.
6. Der Wille des Patienten ist in der Lage, die Protokollempfehlungen zum MKS-Schema sowie zu Labortests und anderen Verfahren einzuhalten.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
8. Bei Vorliegen von Hirnmetastasen kann der Patient für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen, sofern keine neurologischen Symptome vorliegen, der Patient keine Strahlentherapie oder Behandlung mit Steroiden in einer Dosis von ≥ 4 mg Dexamethason oder Analoga pro Tag benötigt.

9. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, definiert wie folgt:

   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 103/l;
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 103/l;
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • Serumalbumin-korrigiertes Calcium innerhalb des normalen Bereichs oder mit Anomalien, die gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 mit ≤ 1 eingestuft sind, wenn nicht klinisch signifikant;
   • Kalium im Normbereich oder durch Nahrungsergänzungsmittel korrigiert;
   • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min, geschätzt anhand einer 24-Stunden-Urinuntersuchung und berechnet aus Serum-Kreatinin mit Cockroft-Gault-Formel;
   • Harnsäure < 10 mg/dl;
   • AST und ALT ≤ 2,5-facher oberer Normalwert oder ≤ 5-facher oberer Normalwert bei Lebermetastasen;
   • Serumbilirubin < 1,5-facher oberer Normalgrenzwert, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die als geeignet für die Aufnahme angesehen werden, wenn Gesamtbilirubin < 3,0-facher oberer Normalgrenzwert oder direktes Bilirubin < 1,5-facher oberer Normalgrenzwert ist;
   • Serumalbumin > 3 g/dl.
10. Plasmaglukosekonzentration im Nüchternzustand ≤ 200 mg/dL.
11. Für Frauen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Aufrechterhaltung der Abstinenz vom Geschlechtsverkehr oder zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d. h. mit einer Versagensrate < 1% pro Jahr) für die gesamte Dauer der Studie und für fast 30 Tage nach Abschluss von die FMD. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie mit dem Lebensstil des Patienten vereinbar ist. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen Schlauchligatur, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, injizierbare oder orale Hormonkontrazeptiva und einige Intrauterinpessaren. Alternativ müssen zwei verschiedene Verhütungsmethoden kombiniert werden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe), um eine Versagensrate < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer mit einem Spermienkiller in Verbindung gebracht werden.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere systemische Therapien bei fortgeschrittenem Lungenkrebs.
2. Nachweis eines Krankheitsrückfalls innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten oder neoadjuvanten platinbasierten Chemotherapie.
3. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder radikal entferntem Gebärmutterhalskrebs. Andere bösartige Erkrankungen, die mehr als 5 Jahre vor der Diagnose Lungenkrebs diagnostiziert wurden, müssen zum Zeitpunkt der Patientenaufnahme ohne Anzeichen eines Rückfalls radikal behandelt worden sein.
4. Body-Mass-Index (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnese des Alkoholmissbrauchs.
6. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 5 % in den letzten 3 Monaten, es sei denn, der Patient hat zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen BMI > 25 kg/m2, oder unbeabsichtigter Gewichtsverlust von ≥ 10 % in den letzten 3 Monaten, es sei denn, die Patienten haben zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie einen BMI > 22 kg/m2. In beiden Fällen muss das Gewicht mindestens einen Monat stabil geblieben sein.
7. Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit.
8. Aktive B- oder C-Hepatitis.
9. Schwerwiegende Infektion in den letzten 4 Wochen vor Beginn der MKS, einschließlich, aber nicht beschränkt auf mögliche Krankenhauseinweisungen wegen Komplikationen von Infektionen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonitis.
10. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (z. systemische Steroide oder Immunsuppressiva).
11. Kürzlich diagnostizierte Hypothyreose, die eine systemische substitutive Hormontherapie erfordert und ohne Stabilisierung des Hormonprofils (fT3, fT4 und TSH im Normbereich).
12. Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, die eine pharmakologische Therapie erfordert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Insulin, Sekretagoga und Metformin).
13. Schwerwiegende Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die möglicherweise die Nährstoffverdauung oder -aufnahme während der Wiederernährungsphase verändert (z. aktive Magen- oder Darmgeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
14. Anamnese des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

15. Anamnese klinisch signifikanter Herzerkrankungen einschließlich:

    1. Angina pectoris, Koronarbypass, symptomatische Perikarditis, Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten seit Beginn der experimentellen Therapie;
    2. Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
16. Anamnese von Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie, chronisches Vorhofflimmern, kompletter Schenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer Block wie bifaszikulärer Block, Mobitz-Block Typ II und atrioventrikulärer Block dritten Grades, nodale Arrhythmien, supraventrikuläre Arrhythmien) oder Überleitungsstörungen in den vorangegangenen 12 Fällen Monate ab Beginn der experimentellen Therapie.
17. Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion auf < 50 % beim Herzscan mit Radionukliden oder bei der Echokardiographie.
18. Frühere Episoden von symptomatischer Hypotonie, die zu Bewusstlosigkeit führten.
19. Plasma-Nüchternglukose ≤ 65 mg/dL.
20. Aktive Therapie mit systemischen Steroiden in einer Dosis von ≥ 25 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag aus irgendeinem Grund.
21. Medizinische oder psychiatrische Komorbiditäten, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die klinische Studie infrage stellen.
22. pO2 < 60 mmHg, Laktat oberhalb der Normgrenze und pH-Wert unterhalb der Normgrenze bei arterieller Hämogasanalyse.
23. Notwendigkeit einer chronischen Sauerstofftherapie.
24. Andere kardiale, Leber-, Lungen- oder Nierenkomorbiditäten, die nicht in den vorherigen Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, aber den Patienten möglicherweise einem hohen Risiko einer Laktatazidose aussetzen.

MERCY-Arm (Chemo-Immuntherapie + Metformin):

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines LKB1-inaktiven Lungenadenokarzinoms, definiert auf der Grundlage des Fehlens einer LKB1-Expression bei der Immunisochemie und/oder des Vorhandenseins pathogener LKB1-Mutationen/Deletionen bei der Next-Generation-Sequenzierungsanalyse.
3. Fehlen von EGFR-Mutationen, ALK- und ROS-1-Umlagerungen und Fehlen einer hohen Expression von PD-L1 (≥ 50 % in der Immunhistochemie).
4. Fortgeschrittene Erkrankung, definiert als nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB) oder metastasiertes (Stadium IV) Lungenadenokarzinom, das nicht für eine Behandlung mit begleitender oder sequenzieller definitiver Chemobestrahlung geeignet ist.
5. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle Aspekte der Studie informiert wurde.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

7. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, definiert wie folgt:

   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 103/l;
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 103/l; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • Serumalbumin-korrigiertes Calcium innerhalb des normalen Bereichs oder mit Anomalien, die gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 mit ≤ 1 eingestuft sind, wenn nicht klinisch signifikant;
   • Kalium im Normbereich oder durch Nahrungsergänzungsmittel korrigiert;
   • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 60 ml/min, geschätzt anhand einer 24-Stunden-Urinuntersuchung und berechnet aus Serum-Kreatinin mit Cockroft-Gault-Formel;
   • Harnsäure < 10 mg/dl;
   • AST und ALT ≤ 2,5-facher oberer Normalwert oder ≤ 5-facher oberer Normalwert bei Lebermetastasen;
   • Serumbilirubin < 1,5-facher oberer Normalgrenzwert, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die als geeignet für die Aufnahme angesehen werden, wenn Gesamtbilirubin < 3,0-facher oberer Normalgrenzwert oder direktes Bilirubin < 1,5-facher oberer Normalgrenzwert ist;
   • Serumalbumin > 3 g/dl.
8. Für Frauen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Aufrechterhaltung der Abstinenz vom Geschlechtsverkehr oder zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d. h. mit einer Versagensrate < 1% pro Jahr) für die gesamte Dauer der Studie und für fast 30 Tage nach Abschluss von die Metforminbehandlung. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie mit dem Lebensstil des Patienten vereinbar ist. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen Schlauchligatur, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, injizierbare oder orale Hormonkontrazeptiva und einige Intrauterinpessaren. Alternativ müssen zwei verschiedene Verhütungsmethoden kombiniert werden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe), um eine Versagensrate < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer mit einem Spermienkiller in Verbindung gebracht werden.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere systemische Therapien bei fortgeschrittenem Lungenkrebs.
2. Nachweis eines Krankheitsrückfalls innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten oder neoadjuvanten platinbasierten Chemotherapie.
3. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder radikal entferntem Gebärmutterhalskrebs. Andere bösartige Erkrankungen, die mehr als 5 Jahre vor der Diagnose von Lungenkrebs diagnostiziert wurden, müssen ohne Anzeichen eines Rückfalls radikal behandelt worden sein.
4. Anamnese des Alkoholmissbrauchs.
5. Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit.
6. Aktive B- oder C-Hepatitis.
7. Schwerwiegende Infektion in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Metformin-Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf mögliche Krankenhauseinweisungen wegen Komplikationen von Infektionen, Bakteriämie oder schwerer Pneumonitis.
8. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (z. systemische Steroide oder Immunsuppressiva).
9. Kürzlich diagnostizierte Hypothyreose, die eine systemische substitutive Hormontherapie erfordert und ohne Stabilisierung des Hormonprofils (fT3, fT4 und TSH im Normbereich).
10. Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, die eine pharmakologische Therapie erfordert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Insulin, Sekretagoga und Metformin).
11. Schwerwiegende Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die möglicherweise die Nährstoffverdauung oder -aufnahme während der Wiederernährungsphase verändert (z. aktive Magen- oder Darmgeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
12. Anamnese des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

13. Anamnese klinisch signifikanter Herzerkrankungen einschließlich:

    1. Angina pectoris, Koronarbypass, symptomatische Perikarditis, Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten seit Beginn der experimentellen Therapie;
    2. Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
14. Anamnese von Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie, chronisches Vorhofflimmern, kompletter Schenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer Block wie bifaszikulärer Block, Mobitz-Block Typ II und atrioventrikulärer Block dritten Grades, nodale Arrhythmien, supraventrikuläre Arrhythmien) oder Überleitungsstörungen in den vorangegangenen 12 Fällen Monate ab Beginn der experimentellen Therapie.
15. Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion auf < 50 % beim Herzscan mit Radionukliden oder bei der Echokardiographie.
16. Medizinische oder psychiatrische Komorbiditäten, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die klinische Studie infrage stellen.
17. pO2 < 60 mmHg, Laktat oberhalb der Normgrenze und pH-Wert unterhalb der Normgrenze bei arterieller Hämogasanalyse.
18. Notwendigkeit einer chronischen Sauerstofftherapie.
19. Andere kardiale, Leber-, Lungen- oder Nierenkomorbiditäten, die nicht in den vorherigen Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, aber den Patienten möglicherweise einem hohen Risiko einer Laktatazidose aussetzen.

GEBOREN (Beobachtungsarm):

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines LKB1-inaktiven Lungenadenokarzinoms, definiert auf der Grundlage des Fehlens einer LKB1-Expression bei der Immunisochemie und/oder des Vorhandenseins einer pathogenen LKB1-Mutation bei der Next-Generation-Sequenzierungsanalyse.
3. Fehlen von EGFR-Mutationen, ALK- und ROS-1-Umlagerungen und Fehlen einer hohen Expression von PD-L1 (≥ 50 % in der Immunhistochemie).
4. Fortgeschrittene Erkrankung, definiert als nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes (Stadium IIIB) oder metastasiertes (Stadium IV) Lungenadenokarzinom, das nicht für eine Behandlung mit begleitender oder sequenzieller definitiver Chemobestrahlung geeignet ist.
5. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle Aspekte der Studie informiert wurde.
6. Mindestens ein Ausschlusskriterium der Arme FAME und MERCY.

Ausschlusskriterien:

Keiner

Patienten, die für den FAME-Arm in Frage kommen, werden bevorzugt für die Aufnahme in den FAME-Arm vorgeschlagen. Wenn sie sich weigern, wird ihnen vorgeschlagen, in den MERCY-Arm aufgenommen zu werden. Wenn sie sich auch weigern, in den MERCY-Arm aufgenommen zu werden, wird ihnen vorgeschlagen, in den BORN-Arm aufgenommen zu werden.

Patienten, die für den MERCY-Arm in Frage kommen, wird vorzugsweise die Aufnahme in den MERCY-Arm vorgeschlagen; Wenn sie sich weigern, wird ihnen vorgeschlagen, in den BORN-Arm aufgenommen zu werden.

Schließlich wird Patienten, die weder für den FAME- noch für den MERCY-Arm in Frage kommen, die Aufnahme in den BORN-Arm vorgeschlagen.