二甲双胍加/减禁食模拟饮食以靶向 LKB1 非活性肺腺癌的代谢脆弱性 (FAME)

FAME 组（化学免疫疗法 + 二甲双胍 + FMD）：

纳入标准：

1. 年龄介于 18 至 75 岁之间。
2. LKB1 无活性肺腺癌的组织学确诊，根据免疫组织化学中 LKB1 表达的缺失和/或下一代测序分析中致病性 LKB1 突变/缺失的存在来定义。
3. 无 EGFR 突变、ALK 和 ROS-1 重排，无 PD-L1 高表达（免疫组织化学≥ 50%）。
4. 晚期疾病，定义为不可切除的局部晚期（IIIB 期）或转移性（IV 期）肺腺癌，不适合同时或序贯根治性放化疗。
5. 签署并注明日期的知情同意书，表明患者在入组前已了解研究的所有方面。
6. 患者将能够遵守有关 FMD 方案以及实验室测试和其他程序的协议建议。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
8. 在存在脑转移的情况下，如果不存在神经系统症状，则患者可以被选入研究，患者不需要放疗或每天剂量≥4mg的地塞米松或类似物的类固醇治疗。

9. 足够的骨髓和器官功能，定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 103/L；
   • 血小板计数 ≥ 100 x 103/L；
   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；
   • 根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03 版，如果没有临床意义，血清白蛋白校正钙在正常范围内或异常分级≤1；
   • 钾在正常范围内或通过补充剂纠正；
   • 肾小球滤过率 (GFR) > 60 mL/min，根据 24 小时尿液检查估计并使用 Cockroft-Gault 公式从血清肌酐计算得出；
   • 尿酸 < 10 毫克/分升；
   • AST 和 ALT ≤ 正常上限的 2.5 倍，或在肝转移的情况下≤ 正常上限的 5 倍；
   • 血清胆红素 < 正常上限的 1.5 倍，如果总胆红素 < 正常上限的 3.0 倍或直接胆红素 < 正常上限的 1.5 倍，吉尔伯特综合征患者除外；
   • 血清白蛋白 > 3 g/dL。
10. 空腹血糖浓度≤ 200 mg/dL。
11. 对于有生育能力的女性，同意在整个研究期间和研究结束后近 30 天内保持禁欲或使用高效避孕方法（即每年失败率 < 1%）口蹄疫。 仅当符合患者的生活方式时，禁欲才是可接受的。 适当的避孕方法包括输卵管结扎、男性绝育、激素植入、注射或口服激素避孕药和一些宫内节育器。 或者，必须结合两种不同的避孕方法（例如，两种屏障方法，如避孕套和宫颈帽），以获得每年 <1% 的失败率。 屏障方法必须始终与精子杀手相关联。

排除标准：

1. 既往晚期肺癌的全身治疗。
2. 辅助或新辅助铂类化疗结束后 6 个月内疾病复发的证据。
3. 在过去 5 年内诊断出其他恶性肿瘤，除了充分治疗的基底或鳞状皮肤癌或根治性切除的宫颈癌。 在肺癌诊断前 5 年以上诊断出的其他恶性肿瘤必须在入组患者时已接受根治性治疗且无复发证据。
4. 体重指数 (BMI) < 20 公斤/平方米。
5. 酗酒史。
6. 在过去 3 个月内非故意体重减轻 ≥ 5%，除非患者在入组研究时 BMI > 25 kg/m2，或在过去 3 个月内非故意体重减轻 ≥ 10%，除非患者在参加研究时 BMI > 22 kg/m2。 在这两种情况下，体重必须保持稳定至少 1 个月。
7. 积极怀孕或母乳喂养。
8. 活动性乙型或丙型肝炎。
9. 在开始 FMD 之前的前 4 周内有严重感染，包括但不限于可能因感染并发症、菌血症或严重肺炎而住院。
10. 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如 全身性类固醇或免疫抑制剂）。
11. 最近诊断为甲状腺功能减退症，需要全身性激素替代疗法且激素水平不稳定（fT3、fT4 和 TSH 在正常范围内）。
12. 需要药物治疗（包括但不限于胰岛素、促分泌剂和二甲双胍）的 1 型或 2 型糖尿病的诊断。
13. 胃肠道功能严重受损或胃肠道疾病可能会在再营养阶段改变营养物质的消化或吸收（例如 活动性胃或肠道溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）。
14. 人类免疫缺陷病毒（HIV）病史。

15. 有临床意义的心脏病的既往史，包括：

    1. 心绞痛、冠状动脉旁路搭桥术、症状性心包炎、心肌梗塞在试验治疗开始前的 12 个月内；
    2. 充血性心力衰竭 (NYHA III-IV)。
16. 心律失常病史（例如 室性心动过速、慢性心房颤动、完全性束支传导阻滞、高级房室传导阻滞如双束传导阻滞、II 型 Mobitz 和三级房室传导阻滞、结性心律失常、室上性心律失常）或过去 12 年的传导异常从实验性治疗开始几个月。
17. 在放射性核素心脏扫描或超声心动图检查时，左心室射血分数降低至 < 50%。
18. 先前发作的症状性低血压导致意识丧失。
19. 血浆空腹血糖≤ 65 mg/dL。
20. 出于任何原因，以每天 ≥ 25 mg 泼尼松或同等剂量的全身性类固醇进行积极治疗。
21. 根据研究者的判断，使患者不适合临床试验的医学或精神合并症。
22. pO2 < 60 mmHg，乳酸盐高于正常限值且 pH 值低于动脉血气分析的正常限值。
23. 需要长期氧疗。
24. 其他心脏、肝脏、肺或肾脏合并症，未在先前的纳入或排除标准中指定，但可能使患者面临乳酸性酸中毒的高风险。

MERCY 组（化学免疫疗法 + 二甲双胍）：

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. LKB1 无活性肺腺癌的组织学确诊，根据免疫组织化学中 LKB1 表达的缺失和/或下一代测序分析中致病性 LKB1 突变/缺失的存在来定义。
3. 无 EGFR 突变、ALK 和 ROS-1 重排，无 PD-L1 高表达（免疫组织化学≥ 50%）。
4. 晚期疾病，定义为不可切除的局部晚期（IIIB 期）或转移性（IV 期）肺腺癌，不适合同时或序贯根治性放化疗。
5. 签署并注明日期的知情同意书，表明患者在入组前已了解研究的所有方面。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。

7. 足够的骨髓和器官功能，定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 103/L；
   • 血小板计数 ≥ 100 x 103/L；- 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；
   • 根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03 版，如果没有临床意义，血清白蛋白校正钙在正常范围内或异常分级≤1；
   • 钾在正常范围内或通过补充剂纠正；
   • 肾小球滤过率 (GFR) > 60 mL/min，根据 24 小时尿液检查估计并使用 Cockroft-Gault 公式从血清肌酐计算得出；
   • 尿酸 < 10 毫克/分升；
   • AST 和 ALT ≤ 正常上限的 2.5 倍，或在肝转移的情况下≤ 正常上限的 5 倍；
   • 血清胆红素 < 正常上限的 1.5 倍，如果总胆红素 < 正常上限的 3.0 倍或直接胆红素 < 正常上限的 1.5 倍，吉尔伯特综合征患者除外；
   • 血清白蛋白 > 3 g/dL。
8. 对于有生育能力的女性，同意在整个研究期间和研究结束后近 30 天内保持禁欲或使用高效避孕方法（即每年失败率 < 1%）二甲双胍治疗。 仅当符合患者的生活方式时，禁欲才是可接受的。 适当的避孕方法包括输卵管结扎、男性绝育、激素植入、注射或口服激素避孕药和一些宫内节育器。 或者，必须结合两种不同的避孕方法（例如，两种屏障方法，如避孕套和宫颈帽），以获得每年 <1% 的失败率。 屏障方法必须始终与精子杀手相关联。

排除标准：

1. 既往晚期肺癌的全身治疗。
2. 辅助或新辅助铂类化疗结束后 6 个月内疾病复发的证据。
3. 在过去 5 年内诊断出其他恶性肿瘤，除了充分治疗的基底或鳞状皮肤癌或根治性切除的宫颈癌。 在肺癌诊断前 5 年以上诊断出的其他恶性肿瘤必须已接受根治性治疗且无复发证据。
4. 酗酒史。
5. 积极怀孕或母乳喂养。
6. 活动性乙型或丙型肝炎。
7. 在二甲双胍治疗开始前的前 4 周内发生过严重感染，包括但不限于可能因感染并发症、菌血症或严重肺炎而住院。
8. 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如 全身性类固醇或免疫抑制剂）。
9. 最近诊断为甲状腺功能减退症，需要全身性激素替代疗法且激素水平不稳定（fT3、fT4 和 TSH 在正常范围内）。
10. 需要药物治疗（包括但不限于胰岛素、促分泌剂和二甲双胍）的 1 型或 2 型糖尿病的诊断。
11. 胃肠道功能严重受损或胃肠道疾病可能会在再营养阶段改变营养物质的消化或吸收（例如 活动性胃或肠道溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）。
12. 人类免疫缺陷病毒（HIV）病史。

13. 有临床意义的心脏病的既往史，包括：

    1. 心绞痛、冠状动脉旁路搭桥术、症状性心包炎、心肌梗塞在试验治疗开始前的 12 个月内；
    2. 充血性心力衰竭 (NYHA III-IV)。
14. 心律失常病史（例如 室性心动过速、慢性心房颤动、完全性束支传导阻滞、高级房室传导阻滞如双束传导阻滞、II 型 Mobitz 和三级房室传导阻滞、结性心律失常、室上性心律失常）或过去 12 年的传导异常从实验性治疗开始几个月。
15. 在放射性核素心脏扫描或超声心动图检查时，左心室射血分数降低至 < 50%。
16. 根据研究者的判断，使患者不适合临床试验的医学或精神合并症。
17. pO2 < 60 mmHg，乳酸盐高于正常限值且 pH 值低于动脉血气分析的正常限值。
18. 需要长期氧疗。
19. 其他心脏、肝脏、肺或肾脏合并症，未在先前的纳入或排除标准中指定，但可能使患者面临乳酸性酸中毒的高风险。

BORN（观察臂）：

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. LKB1 无活性肺腺癌的组织学确诊，根据免疫组织化学中 LKB1 表达的缺失和/或下一代测序分析中致病性 LKB1 突变的存在来定义。
3. 无 EGFR 突变、ALK 和 ROS-1 重排，无 PD-L1 高表达（免疫组织化学≥ 50%）。
4. 晚期疾病，定义为不可切除的局部晚期（IIIB 期）或转移性（IV 期）肺腺癌，不适合同时或序贯根治性放化疗。
5. 签署并注明日期的知情同意书，表明患者在入组前已了解研究的所有方面。
6. FAME 和 MERCY 组的至少一项排除标准。

排除标准：

没有任何

符合 FAME 组资格的患者将被优先提议加入 FAME。 如果他们拒绝，那么他们将被提议加入 MERCY 手臂。 如果他们也拒绝加入 MERCY 臂，他们将被建议加入 BORN 臂。

符合MERCY组资格的患者将被优先推荐入组MERCY组；如果他们拒绝，将被提议加入 BORN 手臂。

最后，将提议将不符合 FAME 和 MERCY 臂资格的患者纳入 BORN 臂。