Metformin Plus/Minus Fasteliknande diet för att rikta in sig på de metaboliska sårbarheterna hos LKB1-inaktivt lungadenokarcinom (FAME)

FAME-arm (kemo-immunterapi + metformin + MKS):

Inklusionskriterier:

1. Ålder ingår mellan 18 och 75 år.
2. Histologiskt bekräftad diagnos av LKB1-inaktivt lungadenokarcinom, som definierat på basis av frånvaro av LKB1-uttryck vid immunistokemi och/eller närvaro av patogena LKB1-mutationer/deletioner vid nästa generations sekvenseringsanalys.
3. Frånvaro av EGFR-mutationer, ALK och ROS-1 omarrangemang och frånvaro av högt uttryck av PD-L1 (≥ 50 % i immunhistokemi).
4. Avancerad sjukdom, definierad som opererbar, lokalt avancerad (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungadenokarcinom, som inte är kandidat för behandling med samtidig eller sekventiell definitiv kemo-strålning.
5. Undertecknat och daterat informerat samtycke, vilket indikerar att patienten har informerats om alla aspekter av studien före inskrivningen.
6. Patientens kommer att kunna respektera protokollets rekommendationer om MKS-regimen, såväl som om laboratorietester och andra procedurer.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
8. Vid förekomst av hjärnmetastaser kan patienten kandideras att inkluderas i studien, förutsatt att neurologiska symtom saknas, patienten inte behöver strålbehandling eller behandling med steroider i en dos ≥ 4 mg per dag av dexametason eller analoger.

9. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion, definierad enligt följande:

   • absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 103/L;
   • trombocytantal ≥ 100 x 103/L;
   • hemoglobin > 9,0 g/dL;
   • serumalbuminkorrigerat kalcium inom normalområdet eller med anomalier graderade ≤ 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 om inte kliniskt signifikant;
   • kalium inom normalområdet eller korrigerat med tillskott;
   • glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 60 ml/min, uppskattad vid en 24-timmars urinundersökning och beräknad från serumkreatinin med Cockroft-Gault-formeln;
   • urinsyra < 10 mg/dL;
   • ASAT och ALAT ≤ 2,5 gånger övre normala gränser, eller ≤ 5 gånger övre normala gränser vid levermetastaser;
   • serumbilirubin < 1,5 gånger övre normala gränser, förutom för patienter med Gilberts syndrom som kommer att anses mottagliga för att bli inskrivna om total bilirubin är < 3,0 gånger övre normala gränser eller direkt bilirubin är < 1,5 gånger övre normala gränser;
   • serumalbumin > 3 g/dL.
10. Fastande plasmaglukoskoncentration ≤ 200 mg/dL.
11. För kvinnor i fertil ålder, samtycke till att upprätthålla avhållsamhet från samlag eller att använda högeffektiva preventivmetoder (det vill säga med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år) under hela studiens varaktighet och i nästan 30 dagar efter avslutad mul- och klövsjukan. Avhållsamhet är acceptabelt endast om den är i linje med patientens livsstil. Lämpliga preventivmetoder inkluderar slangligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, injicerbara eller orala hormonpreventivmedel och vissa intrauterina anordningar. Alternativt måste två olika preventivmetoder kombineras (t.ex. två barriärmetoder som kondom och halshatt) för att få en misslyckandefrekvens på <1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kopplas till en spermiedödare.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemiska terapier för avancerad lungcancer.
2. Bevis på sjukdomsåterfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi.
3. Diagnos av andra maligniteter under de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer eller radikalt utskuren livmoderhalscancer. Andra maligniteter som diagnostiserats mer än 5 år före diagnosen lungcancer måste ha behandlats radikalt utan tecken på återfall vid tidpunkten för patientinskrivningen.
4. Body mass index (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnes om alkoholmissbruk.
6. Oavsiktlig viktminskning ≥ 5 % under de senaste 3 månaderna, såvida inte patienten har ett BMI > 25 kg/m2 vid tidpunkten för inskrivningen i studien, eller oavsiktlig viktminskning på ≥ 10 % under de föregående 3 månaderna, såvida inte patienterna har ett BMI > 22 kg/m2 vid tidpunkten för inskrivningen i studien. I båda fallen måste vikten ha hållit sig stabil i minst en månad.
7. Aktiv graviditet eller amning.
8. Aktiv B eller C hepatit.
9. Allvarlig infektion under de senaste 4 veckorna före början av mul- och klövsjuka, inklusive, men inte begränsat till, potentiella sjukhusinläggningar för komplikationer av infektioner, bakteriemi eller allvarlig pneumonit.
10. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemiska behandlingar (t. systemiska steroider eller immundämpande medel).
11. Nyligen diagnostiserad hypotyreos som kräver systemisk substitutiv hormonbehandling och utan stabilisering av hormonprofilen (fT3, ft4 och TSH inom normalområdet).
12. Diagnos av typ 1 eller 2 diabetes mellitus som kräver farmakologisk behandling (inklusive, men inte begränsat till, insulin, sekretagoger och metformin).
13. Allvarlig försämring av mag-tarmfunktionen eller gastrointestinala sjukdomar som potentiellt förändrar näringsupptaget eller näringsämnesupptaget under återförsörjningsfasen (t. aktiv mag- eller tarmulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
14. Anamnes av humant immunbristvirus (HIV).

15. Anamnes av kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk perikardit, hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna från början av experimentell terapi;
    2. kongestiv hjärtsvikt (NYHA III-IV).
16. Anamnes av hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, kronisk förmaksflimmer, komplett grenblock, höggradigt atrioventrikulärt block som bifascikulärt block, typ II Mobitz och tredje grad atrioventrikulärt block, nodala arytmier, supraventrikulära arytmier) eller överledningsavvikelser i de föregående 12 månader från början av experimentell terapi.
17. Reduktion av vänsterkammars ejektionsfraktion till < 50 % vid hjärtskanning med radionuklider eller vid ekokardiografi.
18. Tidigare episoder av symtomatisk hypotoni som leder till förlust av medvetande.
19. Fasteglukos i plasma ≤ 65 mg/dL.
20. Aktiv behandling med systemiska steroider i en dos ≥ 25 mg per dag av prednison eller motsvarande av någon anledning.
21. Medicinska eller psykiatriska komorbiditeter som gör att patienten inte kandiderar till den kliniska prövningen, enligt utredarens bedömning.
22. pO2 < 60 mmHg, laktater över normala gränser och pH-värde under normala gränser vid arteriell hemogasanalys.
23. Behov av kronisk syrgasbehandling.
24. Andra hjärt-, lever-, lung- eller njurkomorbiditeter, inte specificerade i de tidigare inklusions- eller uteslutningskriterierna, men som potentiellt utsätter patienten för en hög risk för laktacidos.

MERCY-arm (kemo-immunterapi + metformin):

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år.
2. Histologiskt bekräftad diagnos av LKB1-inaktivt lungadenokarcinom, som definierat på basis av frånvaro av LKB1-uttryck vid immunistokemi och/eller närvaro av patogena LKB1-mutationer/deletioner vid nästa generations sekvenseringsanalys.
3. Frånvaro av EGFR-mutationer, ALK och ROS-1 omarrangemang och frånvaro av högt uttryck av PD-L1 (≥ 50 % i immunhistokemi).
4. Avancerad sjukdom, definierad som opererbar, lokalt avancerad (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungadenokarcinom, som inte är kandidat för behandling med samtidig eller sekventiell definitiv kemo-strålning.
5. Undertecknat och daterat informerat samtycke, vilket indikerar att patienten har informerats om alla aspekter av studien före inskrivningen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

7. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion, definierad enligt följande:

   • absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 103/L;
   • trombocytantal ≥ 100 x 103/L;- hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • serumalbuminkorrigerat kalcium inom normalområdet eller med anomalier graderade ≤ 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 om inte kliniskt signifikant;
   • kalium inom normalområdet eller korrigerat med tillskott;
   • glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 60 ml/min, uppskattad vid en 24-timmars urinundersökning och beräknad från serumkreatinin med Cockroft-Gault-formeln;
   • urinsyra < 10 mg/dL;
   • ASAT och ALAT ≤ 2,5 gånger övre normala gränser, eller ≤ 5 gånger övre normala gränser vid levermetastaser;
   • serumbilirubin < 1,5 gånger övre normala gränser, förutom för patienter med Gilberts syndrom som kommer att anses mottagliga för att bli inskrivna om total bilirubin är < 3,0 gånger övre normala gränser eller direkt bilirubin är < 1,5 gånger övre normala gränser;
   • serumalbumin > 3 g/dL.
8. För kvinnor i fertil ålder, samtycke till att upprätthålla avhållsamhet från samlag eller att använda högeffektiva preventivmetoder (det vill säga med en misslyckandefrekvens < 1 % per år) under hela studiens varaktighet och i nästan 30 dagar efter avslutad metforminbehandlingen. Avhållsamhet är acceptabelt endast om den är i linje med patientens livsstil. Lämpliga preventivmetoder inkluderar slangligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, injicerbara eller orala hormonpreventivmedel och vissa intrauterina anordningar. Alternativt måste två olika preventivmetoder kombineras (t.ex. två barriärmetoder som kondom och halshatt) för att få en misslyckandefrekvens på <1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kopplas till en spermiedödare.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemiska terapier för avancerad lungcancer.
2. Bevis på sjukdomsåterfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi.
3. Diagnos av andra maligniteter under de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer eller radikalt utskuren livmoderhalscancer. Andra maligniteter som diagnostiserats mer än 5 år innan diagnosen lungcancer ska ha behandlats radikalt utan tecken på återfall.
4. Anamnes om alkoholmissbruk.
5. Aktiv graviditet eller amning.
6. Aktiv B eller C hepatit.
7. Allvarlig infektion under de senaste 4 veckorna före start av metforminbehandling, inklusive, men inte begränsat till, potentiella sjukhusinläggningar för komplikationer av infektioner, bakteriemi eller allvarlig pneumonit.
8. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemiska behandlingar (t. systemiska steroider eller immundämpande medel).
9. Nyligen diagnostiserad hypotyreos som kräver systemisk substitutiv hormonbehandling och utan stabilisering av hormonprofilen (fT3, ft4 och TSH inom normalområdet).
10. Diagnos av typ 1 eller 2 diabetes mellitus som kräver farmakologisk behandling (inklusive, men inte begränsat till, insulin, sekretagoger och metformin).
11. Allvarlig försämring av mag-tarmfunktionen eller gastrointestinala sjukdomar som potentiellt förändrar näringsupptaget eller näringsämnesupptaget under återförsörjningsfasen (t. aktiv mag- eller tarmulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
12. Anamnes av humant immunbristvirus (HIV).

13. Anamnes av kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk perikardit, hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna från början av experimentell terapi;
    2. kongestiv hjärtsvikt (NYHA III-IV).
14. Anamnes av hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, kronisk förmaksflimmer, komplett grenblock, höggradigt atrioventrikulärt block som bifascikulärt block, typ II Mobitz och tredje grad atrioventrikulärt block, nodala arytmier, supraventrikulära arytmier) eller överledningsavvikelser i de föregående 12 månader från början av experimentell terapi.
15. Reduktion av vänsterkammars ejektionsfraktion till < 50 % vid hjärtskanning med radionuklider eller vid ekokardiografi.
16. Medicinska eller psykiatriska komorbiditeter som gör att patienten inte kandiderar till den kliniska prövningen, enligt utredarens bedömning.
17. pO2 < 60 mmHg, laktater över normala gränser och pH-värde under normala gränser vid arteriell hemogasanalys.
18. Behov av kronisk syrgasbehandling.
19. Andra hjärt-, lever-, lung- eller njurkomorbiditeter, inte specificerade i de tidigare inklusions- eller uteslutningskriterierna, men som potentiellt utsätter patienten för en hög risk för laktacidos.

FÖDD (observationsarm):

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år.
2. Histologiskt bekräftad diagnos av LKB1-inaktivt lungadenokarcinom, som definierat på basis av frånvaro av LKB1-uttryck vid immunistokemi och/eller närvaro av patogen LKB1-mutation vid nästa generations sekvenseringsanalys.
3. Frånvaro av EGFR-mutationer, ALK och ROS-1 omarrangemang och frånvaro av högt uttryck av PD-L1 (≥ 50 % i immunhistokemi).
4. Avancerad sjukdom, definierad som opererbar, lokalt avancerad (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungadenokarcinom, som inte är kandidat för behandling med samtidig eller sekventiell definitiv kemo-strålning.
5. Undertecknat och daterat informerat samtycke, vilket indikerar att patienten har informerats om alla aspekter av studien före inskrivningen.
6. Minst ett uteslutningskriterier för FAME och MERCY arm.

Exklusions kriterier:

Ingen

Patienter som är berättigade till FAME-armen kommer att föredras att bli inskrivna i FAME. Om de vägrar kommer de att föreslås bli inskrivna i MERCY-armen. Om de också vägrar att bli inskrivna i MERCY-armen, kommer de att föreslås bli inskrivna i BORN-armen.

Patienter som är berättigade till MERCY-armen kommer att föredras att bli inskrivna i MERCY-armen; om de vägrar, kommer testamentet att föreslås bli inskrivet i BORN-armen.

Slutligen kommer patienter som inte är berättigade till både FAME- och MERCY-armarna att föreslås inskrivna i BORN-armen.