Metformin Plus/Minus Faste-liknende diett for å målrette mot de metabolske sårbarhetene til LKB1-inaktivt lungeadenokarsinom (FAME)

FAME-arm (kjemo-immunterapi + metformin + FMD):

Inklusjonskriterier:

1. Alder inkludert mellom 18 og 75 år.
2. Histologisk bekreftet diagnose av LKB1-inaktivt lungeadenokarsinom, som definert på grunnlag av fravær av LKB1-ekspresjon ved immunoistokjemi, og/eller tilstedeværelse av patogene LKB1-mutasjoner/delesjoner ved neste generasjons sekvenseringsanalyse.
3. Fravær av EGFR-mutasjoner, ALK- og ROS-1-omorganiseringer og fravær av høy ekspresjon av PD-L1 (≥ 50 % i immunhistokjemi).
4. Avansert sykdom, definert som ikke-opererbar, lokalt avansert (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungeadenokarsinom, som ikke er kandidat til å bli behandlet med samtidig eller sekvensiell definitiv kjemo-stråling.
5. Signert og datert informert samtykke, som indikerer at pasienten har blitt informert om alle aspekter ved studien før påmeldingen.
6. Pasientens vil være i stand til å respektere protokollanbefalingene om MKS-regimet, samt om laboratorietester og andre prosedyrer.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
8. Ved tilstedeværelse av hjernemetastaser kan pasienten kandidater til å bli inkludert i studien, forutsatt at nevrologiske symptomer er fraværende, pasienten ikke trenger strålebehandling eller behandling med steroider i en dose ≥ 4 mg per dag av deksametason eller analoger.

9. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon, definert som følger:

   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 103/L;
   • blodplateantall ≥ 100 x 103/L;
   • hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • serumalbumin-korrigert kalsium innenfor normalområdet eller med anomalier gradert ≤ 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03 hvis ikke klinisk signifikant;
   • kalium innenfor normalområdet eller korrigert med kosttilskudd;
   • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 60 ml/min, estimert ved en 24-timers urinundersøkelse og beregnet fra serumkreatinin med Cockroft-Gault formel;
   • urinsyre < 10 mg/dL;
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense, eller ≤ 5 ganger øvre normalgrense ved levermetastaser;
   • serumbilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense, bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom som vil bli ansett for å bli registrert hvis total bilirubin er < 3,0 ganger øvre normalgrense eller direkte bilirubin er < 1,5 ganger øvre normalgrense;
   • serumalbumin > 3 g/dL.
10. Fastende plasmaglukosekonsentrasjon ≤ 200 mg/dL.
11. For kvinner i fertil alder, samtykke til å opprettholde avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (det vil si med en feilrate < 1 % per år) under hele studiens varighet og i nesten 30 dager etter avslutningen av MKS. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med pasientens livsstil. Adekvate prevensjonsmetoder inkluderer rørbinding, mannlig sterilisering, hormonimplantater, injiserbare eller orale hormonprevensjonsmidler og enkelte intrauterine enheter. Alternativt må to forskjellige prevensjonsmetoder kombineres (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervical cap) for å oppnå en feilrate på <1 % per år. Barrieremetoder må alltid knyttes til en sædmorder.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemiske terapier for avansert lungekreft.
2. Bevis for tilbakefall av sykdom innen 6 måneder etter avsluttet adjuvant eller neoadjuvant platinabasert kjemoterapi.
3. Diagnostisering av andre maligniteter de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkreft eller radikalt utskåret livmorhalskreft. Andre maligniteter diagnostisert mer enn 5 år før diagnosen lungekreft må ha vært radikalt behandlet uten tegn på tilbakefall på tidspunktet for pasientregistrering.
4. Kroppsmasseindeks (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnese av alkoholmisbruk.
6. Utilsiktet vekttap ≥ 5 % i løpet av de foregående 3 månedene, med mindre pasienten har en BMI > 25 kg/m2 på tidspunktet for registrering i studien, eller utilsiktet vekttap på ≥ 10 % i løpet av de foregående 3 månedene, med mindre pasientene har en BMI > 22 kg/m2 på tidspunktet for registrering i studien. I begge tilfeller må vekten ha holdt seg stabil i minst én måned.
7. Aktiv graviditet eller amming.
8. Aktiv B eller C hepatitt.
9. Alvorlig infeksjon de siste 4 ukene før oppstart av MKS, inkludert, men ikke begrenset til, potensielle sykehusinnleggelser for komplikasjoner av infeksjoner, bakteriemi eller alvorlig pneumonitt.
10. Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (f. systemiske steroider eller immundempende midler).
11. Nylig diagnose av hypotyreose som krever systemisk substituerende hormonbehandling og uten stabilisering av hormonprofilen (fT3, fT4 og TSH innenfor normalområdet).
12. Diagnose av type 1 eller 2 diabetes mellitus som krever farmakologisk behandling (inkludert, men ikke begrenset til, insulin, sekretagoger og metformin).
13. Alvorlig svekkelse av gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som potensielt kan endre næringsfordøyelsen eller absorpsjonen under re-alimenteringsfasen (f. aktiv mage- eller tarmulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
14. Anamnese av humant immunsviktvirus (HIV).

15. Anamnese av klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk perikarditt, hjerteinfarkt de siste 12 månedene fra begynnelsen av eksperimentell terapi;
    2. kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV).
16. Anamnese av hjertearytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, kronisk atrieflimmer, komplett grenblokk, høygradig atrioventrikulær blokkering som bi-fasikulær blokk, type II Mobitz og tredje grad atrioventrikulær blokk, nodale arytmier, supraventrikulære arytmier) eller ledningsavvik i de forrige 12 måneder fra begynnelsen av eksperimentell terapi.
17. Reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon til < 50 % ved hjerteskanning med radionuklider eller ved ekkokardiografi.
18. Tidligere episoder med symptomatisk hypotensjon som fører til tap av bevissthet.
19. Plasma fastende glukose ≤ 65 mg/dL.
20. Aktiv terapi med systemiske steroider i en dose ≥ 25 mg per dag av prednison eller tilsvarende uansett årsak.
21. Medisinske eller psykiatriske komorbiditeter som gjør pasienten ikke kandidat til den kliniske utprøvingen, ifølge etterforskerens vurdering.
22. pO2 < 60 mmHg, laktater over normale grenser og pH-verdi under normale grenser ved arteriell hemogassanalyse.
23. Behov for kronisk oksygenbehandling.
24. Andre hjerte-, lever-, lunge- eller nyrekomorbiditeter, ikke spesifisert i de tidligere inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, men som potensielt utsetter pasienten for høy risiko for laktacidose.

MERCY-arm (kjemo-immunterapi + metformin):

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Histologisk bekreftet diagnose av LKB1-inaktivt lungeadenokarsinom, som definert på grunnlag av fravær av LKB1-ekspresjon ved immunoistokjemi, og/eller tilstedeværelse av patogene LKB1-mutasjoner/delesjoner ved neste generasjons sekvenseringsanalyse.
3. Fravær av EGFR-mutasjoner, ALK- og ROS-1-omorganiseringer og fravær av høy ekspresjon av PD-L1 (≥ 50 % i immunhistokjemi).
4. Avansert sykdom, definert som ikke-opererbar, lokalt avansert (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungeadenokarsinom, som ikke er kandidat til å bli behandlet med samtidig eller sekvensiell definitiv kjemo-stråling.
5. Signert og datert informert samtykke, som indikerer at pasienten har blitt informert om alle aspekter ved studien før påmeldingen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

7. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon, definert som følger:

   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 103/L;
   • blodplateantall ≥ 100 x 103/L;- hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • serumalbumin-korrigert kalsium innenfor normalområdet eller med anomalier gradert ≤ 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03 hvis ikke klinisk signifikant;
   • kalium innenfor normalområdet eller korrigert med kosttilskudd;
   • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 60 ml/min, estimert ved en 24-timers urinundersøkelse og beregnet fra serumkreatinin med Cockroft-Gault formel;
   • urinsyre < 10 mg/dL;
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense, eller ≤ 5 ganger øvre normalgrense ved levermetastaser;
   • serumbilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense, bortsett fra pasienter med Gilbert syndrom som vil bli ansett for å bli registrert hvis total bilirubin er < 3,0 ganger øvre normalgrense eller direkte bilirubin er < 1,5 ganger øvre normalgrense;
   • serumalbumin > 3 g/dL.
8. For kvinner i fertil alder, samtykke til å opprettholde avholdenhet fra samleie eller å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (det vil si med en feilrate < 1 % per år) under hele studiens varighet og i nesten 30 dager etter avslutningen av metforminbehandlingen. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med pasientens livsstil. Adekvate prevensjonsmetoder inkluderer rørbinding, mannlig sterilisering, hormonimplantater, injiserbare eller orale hormonprevensjonsmidler og enkelte intrauterine enheter. Alternativt må to forskjellige prevensjonsmetoder kombineres (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervical cap) for å oppnå en feilrate på <1 % per år. Barrieremetoder må alltid knyttes til en sædmorder.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemiske terapier for avansert lungekreft.
2. Bevis for tilbakefall av sykdom innen 6 måneder etter avsluttet adjuvant eller neoadjuvant platinabasert kjemoterapi.
3. Diagnostisering av andre maligniteter de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkreft eller radikalt utskåret livmorhalskreft. Andre maligniteter diagnostisert mer enn 5 år før diagnosen lungekreft skal ha blitt radikalt behandlet uten tegn på tilbakefall.
4. Anamnese av alkoholmisbruk.
5. Aktiv graviditet eller amming.
6. Aktiv B eller C hepatitt.
7. Alvorlig infeksjon de siste 4 ukene før oppstart av metforminbehandling, inkludert, men ikke begrenset til, potensielle sykehusinnleggelser for komplikasjoner av infeksjoner, bakteriemi eller alvorlig pneumonitt.
8. Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (f. systemiske steroider eller immundempende midler).
9. Nylig diagnose av hypotyreose som krever systemisk substituerende hormonbehandling og uten stabilisering av hormonprofilen (fT3, fT4 og TSH innenfor normalområdet).
10. Diagnose av type 1 eller 2 diabetes mellitus som krever farmakologisk behandling (inkludert, men ikke begrenset til, insulin, sekretagoger og metformin).
11. Alvorlig svekkelse av gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som potensielt kan endre næringsfordøyelsen eller absorpsjonen under re-alimenteringsfasen (f. aktiv mage- eller tarmulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
12. Anamnese av humant immunsviktvirus (HIV).

13. Anamnese av klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

    1. angina pectoris, koronar bypass, symptomatisk perikarditt, hjerteinfarkt de siste 12 månedene fra begynnelsen av eksperimentell terapi;
    2. kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV).
14. Anamnese av hjertearytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, kronisk atrieflimmer, komplett grenblokk, høygradig atrioventrikulær blokkering som bi-fasikulær blokk, type II Mobitz og tredje grad atrioventrikulær blokk, nodale arytmier, supraventrikulære arytmier) eller ledningsavvik i de forrige 12 måneder fra begynnelsen av eksperimentell terapi.
15. Reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon til < 50 % ved hjerteskanning med radionuklider eller ved ekkokardiografi.
16. Medisinske eller psykiatriske komorbiditeter som gjør pasienten ikke kandidat til den kliniske utprøvingen, ifølge etterforskerens vurdering.
17. pO2 < 60 mmHg, laktater over normale grenser og pH-verdi under normale grenser ved arteriell hemogassanalyse.
18. Behov for kronisk oksygenbehandling.
19. Andre hjerte-, lever-, lunge- eller nyrekomorbiditeter, ikke spesifisert i de tidligere inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, men som potensielt utsetter pasienten for høy risiko for laktacidose.

FØDT (observasjonsarm):

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Histologisk bekreftet diagnose av LKB1-inaktivt lungeadenokarsinom, som definert på grunnlag av fravær av LKB1-ekspresjon ved immunistokjemi, og/eller tilstedeværelse av patogen LKB1-mutasjon ved neste generasjons sekvenseringsanalyse.
3. Fravær av EGFR-mutasjoner, ALK- og ROS-1-omorganiseringer og fravær av høy ekspresjon av PD-L1 (≥ 50 % i immunhistokjemi).
4. Avansert sykdom, definert som ikke-opererbar, lokalt avansert (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungeadenokarsinom, som ikke er kandidat til å bli behandlet med samtidig eller sekvensiell definitiv kjemo-stråling.
5. Signert og datert informert samtykke, som indikerer at pasienten har blitt informert om alle aspekter ved studien før påmeldingen.
6. Minst ett eksklusjonskriterie for FAME og MERCY-armen.

Ekskluderingskriterier:

Ingen

Pasienter som er kvalifisert for FAME-armen vil fortrinnsvis bli foreslått registrert i FAME. Hvis de nekter, vil de bli foreslått å bli registrert i MERCY-armen. Hvis de også nekter å bli registrert i MERCY-armen, vil de bli foreslått registrert i BORN-armen.

Pasienter som er kvalifisert for MERCY-armen vil fortrinnsvis bli foreslått å bli registrert i MERCY-armen; Hvis de nekter, vil testamentet bli foreslått registrert i BORN-armen.

Til slutt vil pasienter som ikke er kvalifisert for både FAME- og MERCY-armene bli foreslått registrert i BORN-armen.