Metformine plus/minus vasten nabootsend dieet om de metabole kwetsbaarheden van LKB1-inactief longadenocarcinoom aan te pakken (FAME)

FAME-arm (chemo-immunotherapie + metformine + FMD):

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd inbegrepen tussen 18 en 75 jaar.
2. Histologisch bevestigde diagnose van LKB1-inactief longadenocarcinoom, zoals gedefinieerd op basis van afwezigheid van LKB1-expressie bij immuno-istochemie en/of aanwezigheid van pathogene LKB1-mutaties/deleties bij analyse van de sequentiebepaling van de volgende generatie.
3. Afwezigheid van EGFR-mutaties, ALK- en ROS-1-herrangschikkingen en afwezigheid van hoge expressie van PD-L1 (≥ 50% in immunohistochemie).
4. Gevorderde ziekte, gedefinieerd als inoperabel, lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) longadenocarcinoom, dat niet in aanmerking komt voor behandeling met gelijktijdige of sequentiële definitieve chemoradiatie.
5. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming, waarmee wordt aangegeven dat de patiënt voorafgaand aan de inschrijving is geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek.
6. De patiënt zal de protocolaanbevelingen over het FMD-regime kunnen respecteren, evenals over laboratoriumtests en andere procedures.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
8. In geval van aanwezigheid van hersenmetastasen kan de patiënt worden gekandideerd voor deelname aan de studie, op voorwaarde dat neurologische symptomen afwezig zijn, de patiënt geen radiotherapie of behandeling met steroïden nodig heeft in een dosis ≥ 4 mg per dag van dexamethason of analogen.

9. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie, als volgt gedefinieerd:

   • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 103/l;
   • aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 103/L;
   • hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
   • serumalbumine-gecorrigeerd calcium binnen het normale bereik of met anomalieën ≤ 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 indien niet klinisch significant;
   • kalium binnen normaal bereik of gecorrigeerd met supplementen;
   • glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 60 ml/min, geschat op basis van een 24-uurs urineonderzoek en berekend op basis van serumcreatinine met Cockroft-Gault-formule;
   • urinezuur < 10 mg/dL;
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, of ≤ 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde bij levermetastasen;
   • serumbilirubine < 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die in aanmerking komen voor opname als totaal bilirubine < 3,0 maal de bovengrens van de normaalwaarde is of direct bilirubine < 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde is;
   • serumalbumine > 3 g/dL.
10. Nuchtere plasmaglucoseconcentratie ≤ 200 mg/dL.
11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, toestemming om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. met een faalpercentage < 1% per jaar) gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende bijna 30 dagen na afloop van de studie. de MKZ. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de levensstijl van de patiënt. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer het afbinden van de buis, mannelijke sterilisatie, hormoonimplantaten, injecteerbare of orale hormoonanticonceptiva en sommige intra-uteriene apparaten. Als alternatief moeten twee verschillende anticonceptiemethoden worden gecombineerd (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals condoom en pessarium) om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te verkrijgen. Barrièremethoden moeten altijd in verband worden gebracht met een spermamoordenaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapieën voor gevorderde longkanker.
2. Bewijs van terugval van de ziekte binnen 6 maanden na beëindiging van adjuvante of neoadjuvante op platina gebaseerde chemotherapie.
3. Diagnose van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandelde basale of plaveiselhuidkanker of radicaal weggesneden baarmoederhalskanker. Andere maligniteiten die meer dan 5 jaar voor de diagnose van longkanker werden gediagnosticeerd, moeten radicaal zijn behandeld zonder bewijs van terugval op het moment van inschrijving van de patiënt.
4. Lichaamsmassa-index (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamnese van alcoholmisbruik.
6. Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 5% in de voorgaande 3 maanden, tenzij de patiënt een BMI > 25 kg/m2 heeft op het moment van inschrijving in het onderzoek, of onbedoeld gewichtsverlies van ≥ 10% in de voorgaande 3 maanden, tenzij de patiënt een BMI > 22 kg/m2 heeft op het moment van inschrijving in het onderzoek. In beide gevallen moet het gewicht minimaal een maand stabiel zijn gebleven.
7. Actieve zwangerschap of borstvoeding.
8. Actieve hepatitis B of C.
9. Ernstige infectie in de voorgaande 4 weken voor het begin van FMD, inclusief, maar niet beperkt tot, mogelijke ziekenhuisopnames voor complicaties van infecties, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
10. Actieve auto-immuunziekten die systemische behandelingen vereisen (bijv. systemische steroïden of immuunonderdrukkers).
11. Recente diagnose van hypothyreoïdie die systemische vervangende hormoontherapie vereist en zonder stabilisatie van het hormonale profiel (fT3, fT4 en TSH binnen het normale bereik).
12. Diagnose van diabetes mellitus type 1 of 2 die farmacologische therapie vereist (inclusief, maar niet beperkt tot, insuline, secretagogen en metformine).
13. Ernstige verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die mogelijk de vertering of opname van voedingsstoffen verandert tijdens de hervoedingsfase (bijv. actieve maag- of darmzweren, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm).
14. Anamnese van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

15. Anamnese van klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

    1. angina pectoris, coronaire bypass, symptomatische pericarditis, myocardinfarct in de voorgaande 12 maanden vanaf het begin van de experimentele therapie;
    2. congestief hartfalen (NYHA III-IV).
16. Anamnese van hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie, chronisch atriumfibrilleren, volledig bundeltakblok, hooggradig atrioventriculair blok zoals bifasciculair blok, type II Mobitz en derdegraads atrioventriculair blok, nodale aritmieën, supra-ventriculaire aritmieën) of geleidingsafwijkingen in de voorgaande 12 maanden vanaf het begin van de experimentele therapie.
17. Vermindering van de linkerventrikelejectiefractie tot < 50% bij de hartscan met radionucliden of bij echocardiografie.
18. Eerdere episodes van symptomatische hypotensie leidend tot bewustzijnsverlies.
19. Plasma nuchtere glucose ≤ 65 mg/dL.
20. Actieve therapie met systemische steroïden in een dosis ≥ 25 mg per dag prednison of equivalent om welke reden dan ook.
21. Medische of psychiatrische comorbiditeiten waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor de klinische proef, volgens het oordeel van de onderzoeker.
22. pO2 < 60 mmHg, lactaten boven normale limieten en pH-waarde onder normale limieten bij arteriële hemogasanalyse.
23. Behoefte aan chronische zuurstoftherapie.
24. Andere hart-, lever-, long- of niercomorbiditeiten, niet gespecificeerd in de vorige opname- of uitsluitingscriteria, maar die de patiënt mogelijk blootstellen aan een hoog risico op lactaatacidose.

MERCY-arm (chemo-immunotherapie + metformine):

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.
2. Histologisch bevestigde diagnose van LKB1-inactief longadenocarcinoom, zoals gedefinieerd op basis van afwezigheid van LKB1-expressie bij immuno-istochemie en/of aanwezigheid van pathogene LKB1-mutaties/deleties bij analyse van de sequentiebepaling van de volgende generatie.
3. Afwezigheid van EGFR-mutaties, ALK- en ROS-1-herrangschikkingen en afwezigheid van hoge expressie van PD-L1 (≥ 50% in immunohistochemie).
4. Gevorderde ziekte, gedefinieerd als inoperabel, lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) longadenocarcinoom, dat niet in aanmerking komt voor behandeling met gelijktijdige of sequentiële definitieve chemoradiatie.
5. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming, waarmee wordt aangegeven dat de patiënt voorafgaand aan de inschrijving is geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

7. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie, als volgt gedefinieerd:

   • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 103/l;
   • aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 103/l; hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
   • serumalbumine-gecorrigeerd calcium binnen het normale bereik of met anomalieën ≤ 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 indien niet klinisch significant;
   • kalium binnen normaal bereik of gecorrigeerd met supplementen;
   • glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 60 ml/min, geschat op basis van een 24-uurs urineonderzoek en berekend op basis van serumcreatinine met Cockroft-Gault-formule;
   • urinezuur < 10 mg/dL;
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, of ≤ 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde bij levermetastasen;
   • serumbilirubine < 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die in aanmerking komen voor opname als totaal bilirubine < 3,0 maal de bovengrens van de normaalwaarde is of direct bilirubine < 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde is;
   • serumalbumine > 3 g/dL.
8. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, toestemming om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. met een faalpercentage < 1% per jaar) gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende bijna 30 dagen na afloop van de studie. de metforminebehandeling. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de levensstijl van de patiënt. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer het afbinden van de buis, mannelijke sterilisatie, hormoonimplantaten, injecteerbare of orale hormoonanticonceptiva en sommige intra-uteriene apparaten. Als alternatief moeten twee verschillende anticonceptiemethoden worden gecombineerd (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals condoom en pessarium) om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te verkrijgen. Barrièremethoden moeten altijd in verband worden gebracht met een spermamoordenaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapieën voor gevorderde longkanker.
2. Bewijs van terugval van de ziekte binnen 6 maanden na beëindiging van adjuvante of neoadjuvante op platina gebaseerde chemotherapie.
3. Diagnose van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve adequaat behandelde basale of plaveiselhuidkanker of radicaal weggesneden baarmoederhalskanker. Andere maligniteiten die meer dan 5 jaar voor de diagnose van longkanker werden gediagnosticeerd, moeten radicaal zijn behandeld zonder tekenen van terugval.
4. Anamnese van alcoholmisbruik.
5. Actieve zwangerschap of borstvoeding.
6. Actieve hepatitis B of C.
7. Ernstige infectie in de voorafgaande 4 weken voor aanvang van de behandeling met metformine, inclusief, maar niet beperkt tot, mogelijke ziekenhuisopnames voor complicaties van infecties, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
8. Actieve auto-immuunziekten die systemische behandelingen vereisen (bijv. systemische steroïden of immuunonderdrukkers).
9. Recente diagnose van hypothyreoïdie die systemische vervangende hormoontherapie vereist en zonder stabilisatie van het hormonale profiel (fT3, fT4 en TSH binnen het normale bereik).
10. Diagnose van diabetes mellitus type 1 of 2 die farmacologische therapie vereist (inclusief, maar niet beperkt tot, insuline, secretagogen en metformine).
11. Ernstige verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die mogelijk de vertering of opname van voedingsstoffen verandert tijdens de hervoedingsfase (bijv. actieve maag- of darmzweren, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm).
12. Anamnese van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

13. Anamnese van klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

    1. angina pectoris, coronaire bypass, symptomatische pericarditis, myocardinfarct in de voorgaande 12 maanden vanaf het begin van de experimentele therapie;
    2. congestief hartfalen (NYHA III-IV).
14. Anamnese van hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie, chronisch atriumfibrilleren, volledig bundeltakblok, hooggradig atrioventriculair blok zoals bifasciculair blok, type II Mobitz en derdegraads atrioventriculair blok, nodale aritmieën, supra-ventriculaire aritmieën) of geleidingsafwijkingen in de voorgaande 12 maanden vanaf het begin van de experimentele therapie.
15. Vermindering van de linkerventrikelejectiefractie tot < 50% bij de hartscan met radionucliden of bij echocardiografie.
16. Medische of psychiatrische comorbiditeiten waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor de klinische proef, volgens het oordeel van de onderzoeker.
17. pO2 < 60 mmHg, lactaten boven normale limieten en pH-waarde onder normale limieten bij arteriële hemogasanalyse.
18. Behoefte aan chronische zuurstoftherapie.
19. Andere hart-, lever-, long- of niercomorbiditeiten, niet gespecificeerd in de vorige opname- of uitsluitingscriteria, maar die de patiënt mogelijk blootstellen aan een hoog risico op lactaatacidose.

GEBOREN (waarnemingsarm):

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.
2. Histologisch bevestigde diagnose van LKB1-inactief longadenocarcinoom, zoals gedefinieerd op basis van afwezigheid van LKB1-expressie bij immuno-istochemie en/of aanwezigheid van pathogene LKB1-mutatie bij analyse van de volgende generatie sequencing.
3. Afwezigheid van EGFR-mutaties, ALK- en ROS-1-herrangschikkingen en afwezigheid van hoge expressie van PD-L1 (≥ 50% in immunohistochemie).
4. Gevorderde ziekte, gedefinieerd als inoperabel, lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) longadenocarcinoom, dat niet in aanmerking komt voor behandeling met gelijktijdige of sequentiële definitieve chemoradiatie.
5. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming, waarmee wordt aangegeven dat de patiënt voorafgaand aan de inschrijving is geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek.
6. Ten minste één uitsluitingscriterium van de FAME- en MERCY-arm.

Uitsluitingscriteria:

Geen

Patiënten die in aanmerking komen voor de FAME-arm zullen bij voorkeur worden voorgesteld om te worden ingeschreven in de FAME. Als ze weigeren, zullen ze worden voorgesteld om te worden ingeschreven in de MERCY-arm. Als ze ook weigeren te worden ingeschreven in de MERCY-arm, zullen ze worden voorgesteld om te worden ingeschreven in de BORN-arm.

Patiënten die in aanmerking komen voor de MERCY-arm zullen bij voorkeur worden voorgesteld om te worden opgenomen in de MERCY-arm; als ze weigeren, zal worden voorgesteld om te worden ingeschreven in de BORN-arm.

Ten slotte zullen patiënten die niet in aanmerking komen voor zowel de FAME- als de MERCY-arm worden voorgesteld om te worden opgenomen in de BORN-arm.