Dieta naśladująca metforminę plus/minus na czczo w celu wyeliminowania wrażliwości metabolicznej nieaktywnego LKB1 gruczolakoraka płuc (FAME)

Ramię FAME (chemioimmunoterapia + metformina + FMD):

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek obejmuje od 18 do 75 lat.
2. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka płuc nieaktywnego pod względem LKB1, zdefiniowanego na podstawie braku ekspresji LKB1 w badaniach immunoistochemicznych i/lub obecności patogennych mutacji/delecji LKB1 w analizie sekwencjonowania nowej generacji.
3. Brak mutacji EGFR, rearanżacji ALK i ROS-1 oraz brak wysokiej ekspresji PD-L1 (≥ 50% w immunohistochemii).
4. Zaawansowana choroba, zdefiniowana jako nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany (stadium IIIB) lub przerzutowy (stadium IV) gruczolakorak płuca, który nie kwalifikuje się do leczenia jednoczesną lub sekwencyjną ostateczną chemioterapią.
5. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda, wskazująca, że ​​pacjent został poinformowany o wszystkich aspektach badania przed włączeniem do badania.
6. Wola pacjenta jest w stanie przestrzegać zaleceń protokołu dotyczących schematu pryszczycy, a także badań laboratoryjnych i innych procedur.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. W przypadku obecności przerzutów do mózgu pacjent może zostać zakwalifikowany do badania pod warunkiem braku objawów neurologicznych, braku konieczności radioterapii lub leczenia sterydami w dawce ≥ 4 mg na dobę deksametazonu lub analogów.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów, zdefiniowana w następujący sposób:

   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 103/l;
   • liczba płytek krwi ≥ 100 x 103/l;
   • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
   • stężenie wapnia skorygowane o stężenie albumin w surowicy mieści się w normie lub z odchyleniami ≤ 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03, jeśli nie jest klinicznie istotne;
   • potas w normie lub skorygowany suplementami;
   • współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 60 ml/min, oszacowany na podstawie 24-godzinnego badania moczu i obliczony na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta;
   • kwas moczowy < 10 mg/dl;
   • AST i ALT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy lub ≤ 5-krotność górnej granicy normy w przypadku przerzutów do wątroby;
   • bilirubina w surowicy < 1,5-krotność górnej granicy normy, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy zostaną uznani za kwalifikujących się do włączenia, jeśli bilirubina całkowita jest < 3,0-krotna górnej granicy normy lub bilirubina bezpośrednia jest < 1,5-krotna górnej granicy normy;
   • albumina surowicy > 3 g/dl.
10. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 200 mg/dl.
11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zgoda na zachowanie abstynencji od współżycia seksualnego lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (tj. niepowodzeń < 1% rocznie) przez cały czas trwania badania i prawie 30 dni po zakończeniu badania FMD. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna ze stylem życia pacjenta. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, hormonalne środki antykoncepcyjne w postaci zastrzyków lub doustne oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie, należy połączyć dwie różne metody antykoncepcji (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek doszyjkowy), aby uzyskać odsetek niepowodzeń <1% rocznie. Metody barierowe muszą zawsze kojarzyć się z zabójcą plemników.

Kryteria wyłączenia:

1. Poprzednie terapie systemowe zaawansowanego raka płuca.
2. Dowody nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii opartej na związkach platyny.
3. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnego lub płaskonabłonkowego skóry lub radykalnie wyciętego raka szyjki macicy. Inne nowotwory rozpoznane ponad 5 lat przed rozpoznaniem raka płuca musiały być leczone radykalnie bez objawów nawrotu w momencie włączenia pacjenta.
4. Wskaźnik masy ciała (BMI) < 20 kg/m2.
5. Anamneza nadużywania alkoholu.
6. niezamierzona utrata masy ciała ≥ 5% w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że pacjent ma BMI > 25 kg/m2 w momencie włączenia do badania lub niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że pacjent ma BMI > 22 kg/m2 w momencie włączenia do badania. W obu przypadkach waga musiała pozostać stabilna przez co najmniej jeden miesiąc.
7. Aktywna ciąża lub karmienie piersią.
8. Aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
9. Poważna infekcja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed początkiem pryszczycy, w tym między innymi potencjalna hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
10. Czynne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. ogólnoustrojowe steroidy lub leki immunosupresyjne).
11. Niedawno rozpoznana niedoczynność tarczycy wymagająca systemowej terapii zastępczej bez stabilizacji profilu hormonalnego (fT3, fT4 i TSH w normie).
12. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub 2 wymagającej leczenia farmakologicznego (w tym między innymi insulina, leki zwiększające wydzielanie i metformina).
13. Poważne upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego potencjalnie zmieniająca trawienie lub wchłanianie składników odżywczych podczas fazy ponownego odżywiania (np. czynna choroba wrzodowa żołądka lub jelit, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
14. Anamneza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

15. Wywiad dotyczący klinicznie istotnej choroby serca, w tym:

    1. dusznica bolesna, pomostowanie wieńcowe, objawowe zapalenie osierdzia, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii eksperymentalnej;
    2. zastoinowa niewydolność serca (NYHA III-IV).
16. Anamneza zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy, przewlekłe migotanie przedsionków, całkowity blok odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, taki jak blok dwuwiązkowy, blok przedsionkowo-komorowy typu II Mobitza i blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, zaburzenia rytmu węzłowe, zaburzenia rytmu nadkomorowe) lub zaburzenia przewodzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii eksperymentalnej.
17. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory do < 50% w scyntygrafii serca za pomocą radionuklidów lub w badaniu echokardiograficznym.
18. Wcześniejsze epizody objawowego niedociśnienia prowadzące do utraty przytomności.
19. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 65 mg/dl.
20. Aktywna terapia steroidami ogólnoustrojowymi w dawce prednizonu ≥ 25 mg na dobę lub równoważnej z jakiegokolwiek powodu.
21. Współistniejące choroby medyczne lub psychiatryczne, które według oceny badacza nie kwalifikują pacjenta do badania klinicznego.
22. pO2 < 60 mmHg, mleczany powyżej normy i wartość pH poniżej normy w analizie hemogazowej krwi tętniczej.
23. Konieczność przewlekłej tlenoterapii.
24. Inne współistniejące choroby serca, wątroby, płuc lub nerek, niewymienione w poprzednich kryteriach włączenia lub wyłączenia, ale potencjalnie narażające pacjenta na wysokie ryzyko kwasicy mleczanowej.

Ramię MERCY (chemo-immunoterapia + metformina):

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat.
2. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka płuc nieaktywnego pod względem LKB1, zdefiniowanego na podstawie braku ekspresji LKB1 w badaniach immunoistochemicznych i/lub obecności patogennych mutacji/delecji LKB1 w analizie sekwencjonowania nowej generacji.
3. Brak mutacji EGFR, rearanżacji ALK i ROS-1 oraz brak wysokiej ekspresji PD-L1 (≥ 50% w immunohistochemii).
4. Zaawansowana choroba, zdefiniowana jako nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany (stadium IIIB) lub przerzutowy (stadium IV) gruczolakorak płuca, który nie kwalifikuje się do leczenia jednoczesną lub sekwencyjną ostateczną chemioterapią.
5. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda, wskazująca, że ​​pacjent został poinformowany o wszystkich aspektach badania przed włączeniem do badania.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów, zdefiniowana w następujący sposób:

   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 103/l;
   • liczba płytek krwi ≥ 100 x 103/l;- hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
   • stężenie wapnia skorygowane o stężenie albumin w surowicy mieści się w normie lub z odchyleniami ≤ 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03, jeśli nie jest klinicznie istotne;
   • potas w normie lub skorygowany suplementami;
   • współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 60 ml/min, oszacowany na podstawie 24-godzinnego badania moczu i obliczony na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta;
   • kwas moczowy < 10 mg/dl;
   • AST i ALT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy lub ≤ 5-krotność górnej granicy normy w przypadku przerzutów do wątroby;
   • bilirubina w surowicy < 1,5-krotność górnej granicy normy, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy zostaną uznani za kwalifikujących się do włączenia, jeśli bilirubina całkowita jest < 3,0-krotna górnej granicy normy lub bilirubina bezpośrednia jest < 1,5-krotna górnej granicy normy;
   • albumina surowicy > 3 g/dl.
8. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zgoda na zachowanie abstynencji od współżycia seksualnego lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (tj. niepowodzeń < 1% rocznie) przez cały czas trwania badania i prawie 30 dni po zakończeniu badania leczenie metforminą. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna ze stylem życia pacjenta. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, hormonalne środki antykoncepcyjne w postaci zastrzyków lub doustne oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie, należy połączyć dwie różne metody antykoncepcji (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek doszyjkowy), aby uzyskać odsetek niepowodzeń <1% rocznie. Metody barierowe muszą zawsze kojarzyć się z zabójcą plemników.

Kryteria wyłączenia:

1. Poprzednie terapie systemowe zaawansowanego raka płuca.
2. Dowody nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii opartej na związkach platyny.
3. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnego lub płaskonabłonkowego skóry lub radykalnie wyciętego raka szyjki macicy. Inne nowotwory wykryte ponad 5 lat przed rozpoznaniem raka płuca musiały być leczone radykalnie bez objawów nawrotu.
4. Anamneza nadużywania alkoholu.
5. Aktywna ciąża lub karmienie piersią.
6. Aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
7. Poważna infekcja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia metforminą, w tym między innymi potencjalna hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
8. Czynne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. ogólnoustrojowe steroidy lub leki immunosupresyjne).
9. Niedawno rozpoznana niedoczynność tarczycy wymagająca systemowej terapii zastępczej bez stabilizacji profilu hormonalnego (fT3, fT4 i TSH w normie).
10. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub 2 wymagającej leczenia farmakologicznego (w tym między innymi insulina, leki zwiększające wydzielanie i metformina).
11. Poważne upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego potencjalnie zmieniająca trawienie lub wchłanianie składników odżywczych podczas fazy ponownego odżywiania (np. czynna choroba wrzodowa żołądka lub jelit, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
12. Anamneza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

13. Wywiad dotyczący klinicznie istotnej choroby serca, w tym:

    1. dusznica bolesna, pomostowanie wieńcowe, objawowe zapalenie osierdzia, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii eksperymentalnej;
    2. zastoinowa niewydolność serca (NYHA III-IV).
14. Anamneza zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy, przewlekłe migotanie przedsionków, całkowity blok odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, taki jak blok dwuwiązkowy, blok przedsionkowo-komorowy typu II Mobitza i blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, zaburzenia rytmu węzłowe, zaburzenia rytmu nadkomorowe) lub zaburzenia przewodzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii eksperymentalnej.
15. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory do < 50% w scyntygrafii serca za pomocą radionuklidów lub w badaniu echokardiograficznym.
16. Współistniejące choroby medyczne lub psychiatryczne, które według oceny badacza nie kwalifikują pacjenta do badania klinicznego.
17. pO2 < 60 mmHg, mleczany powyżej normy i wartość pH poniżej normy w analizie hemogazowej krwi tętniczej.
18. Konieczność przewlekłej tlenoterapii.
19. Inne współistniejące choroby serca, wątroby, płuc lub nerek, niewymienione w poprzednich kryteriach włączenia lub wyłączenia, ale potencjalnie narażające pacjenta na wysokie ryzyko kwasicy mleczanowej.

URODZONY (ramię obserwacyjne):

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat.
2. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie gruczolakoraka płuc nieaktywnego pod względem LKB1, zdefiniowanego na podstawie braku ekspresji LKB1 w badaniach immunoistochemicznych i/lub obecności patogennej mutacji LKB1 w analizie sekwencjonowania nowej generacji.
3. Brak mutacji EGFR, rearanżacji ALK i ROS-1 oraz brak wysokiej ekspresji PD-L1 (≥ 50% w immunohistochemii).
4. Zaawansowana choroba, zdefiniowana jako nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany (stadium IIIB) lub przerzutowy (stadium IV) gruczolakorak płuca, który nie kwalifikuje się do leczenia jednoczesną lub sekwencyjną ostateczną chemioterapią.
5. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda, wskazująca, że ​​pacjent został poinformowany o wszystkich aspektach badania przed włączeniem do badania.
6. Co najmniej jedno kryterium wykluczenia ramienia FAME i MERCY.

Kryteria wyłączenia:

Nic

Pacjenci, którzy kwalifikują się do grupy FAME, będą w pierwszej kolejności proponowani do włączenia do grupy FAME. Jeśli odmówią, zostanie im zaproponowana rejestracja w ramieniu MERCY. Jeśli również odmówią rejestracji w grupie MERCY, zostanie im zaproponowana rejestracja w grupie BORN.

Pacjenci, którzy kwalifikują się do ramienia MERCY, będą w pierwszej kolejności proponowani do włączenia do ramienia MERCY; jeśli odmówią, zostanie zaproponowany zapis do ramienia BORN.

Wreszcie, pacjentom, którzy nie kwalifikują się zarówno do ramion FAME, jak i MERCY, zostanie zaproponowane włączenie do ramienia BORN.