Metformina Plus/Minus Jejum Imitando Dieta para Alvo das Vulnerabilidades Metabólicas do Adenocarcinoma Pulmonar LKB1-inativo (FAME)

Braço FAME (quimio-imunoterapia + metformina + FMD):

Critério de inclusão:

1. Idade compreendida entre os 18 e os 75 anos.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma pulmonar inativo de LKB1, conforme definido com base na ausência de expressão de LKB1 na imunoistoquímica e/ou presença de mutações/deleções patogênicas de LKB1 na análise de sequenciamento de próxima geração.
3. Ausência de mutações de EGFR, rearranjos de ALK e ROS-1 e ausência de alta expressão de PD-L1 (≥ 50% na imuno-histoquímica).
4. Doença avançada, definida como adenocarcinoma de pulmão irressecável, localmente avançado (estágio IIIB) ou metastático (estágio IV), que não é candidato a tratamento com quimiorradiação definitiva concomitante ou sequencial.
5. Consentimento informado assinado e datado, indicando que o paciente foi informado sobre todos os aspectos do estudo antes da inscrição.
6. A vontade do paciente poderá respeitar as recomendações do protocolo sobre o regime de FMD, bem como sobre os exames laboratoriais e outros procedimentos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
8. Em caso de presença de metástases cerebrais, o paciente pode ser candidato a ser incluído no estudo, desde que os sintomas neurológicos estejam ausentes, o paciente não necessite de radioterapia ou tratamento com esteróides em dose ≥ 4 mg por dia de dexametasona ou análogos.

9. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, definida da seguinte forma:

   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 103/L;
   • contagem de plaquetas ≥ 100 x 103/L;
   • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • cálcio corrigido pela albumina sérica dentro da faixa normal ou com anomalias classificadas ≤ 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03 se não for clinicamente significativo;
   • potássio dentro da faixa normal ou corrigido com suplementos;
   • taxa de filtração glomerular (TFG) > 60 mL/min, estimada em exame de urina de 24 horas e calculada a partir da creatinina sérica com fórmula de Cockroft-Gault;
   • ácido úrico < 10 mg/dL;
   • AST e ALT ≤ 2,5 vezes os limites superiores da normalidade, ou ≤ 5 vezes os limites superiores da normalidade no caso de metástases hepáticas;
   • bilirrubina sérica < 1,5 vezes os limites superiores normais, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que serão considerados passíveis de inscrição se a bilirrubina total for < 3,0 vezes os limites superiores normais ou a bilirrubina direta for < 1,5 vezes os limites superiores normais;
   • albumina sérica > 3 g/dL.
10. Concentração de glicose plasmática em jejum ≤ 200 mg/dL.
11. Para mulheres com potencial para engravidar, consentimento para manter a abstinência de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes (ou seja, com uma taxa de falha < 1% ao ano) durante toda a duração do estudo e por quase 30 dias após a conclusão do a FMD. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida do paciente. Métodos contraceptivos adequados incluem ligadura de tubo, esterilização masculina, implantes hormonais, contraceptivos hormonais injetáveis ​​ou orais e alguns dispositivos intra-uterinos. Alternativamente, dois métodos contraceptivos diferentes devem ser combinados (por exemplo, dois métodos de barreira como preservativo e capuz cervical) para obter uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem estar sempre associados a um assassino de esperma.

Critério de exclusão:

1. Terapias sistêmicas anteriores para câncer de pulmão avançado.
2. Evidência de recidiva da doença dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante à base de platina.
3. Diagnóstico de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto para câncer de pele basal ou escamoso tratado adequadamente ou cânceres cervicais radicalmente excisados. Outras malignidades diagnosticadas mais de 5 anos antes do diagnóstico de câncer de pulmão devem ter sido tratadas radicalmente sem evidência de recidiva no momento da inclusão do paciente.
4. Índice de massa corporal (IMC) < 20 kg/m2.
5. Anamnese do abuso de álcool.
6. Perda de peso não intencional ≥ 5% nos 3 meses anteriores, a menos que o paciente tenha um IMC > 25 kg/m2 no momento da inclusão no estudo, ou perda de peso não intencional ≥ 10% nos 3 meses anteriores, a menos que o paciente tenha um IMC > 22 kg/m2 no momento da inclusão no estudo. Em ambos os casos, o peso deve ter permanecido estável por pelo menos um mês.
7. Gravidez ativa ou amamentação.
8. Hepatite B ou C ativa.
9. Infecção grave nas últimas 4 semanas antes do início da febre aftosa, incluindo, mas não se limitando a possíveis hospitalizações por complicações de infecções, bacteriemia ou pneumonia grave.
10. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamentos sistêmicos (por exemplo, esteroides sistêmicos ou imunossupressores).
11. Diagnóstico recente de hipotireoidismo com necessidade de terapia hormonal substitutiva sistêmica e sem estabilização do perfil hormonal (fT3, fT4 e TSH dentro da normalidade).
12. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou 2 que requer terapia farmacológica (incluindo, mas não limitado a, insulina, secretagogos e metformina).
13. Comprometimento grave da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar a digestão ou absorção de nutrientes durante a fase de realimentação (p. doença ulcerativa gástrica ou intestinal ativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
14. Anamnese do vírus da imunodeficiência humana (HIV).

15. Anamnese de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    1. angina pectoris, bypass coronário, pericardite sintomática, enfarte do miocárdio nos 12 meses anteriores ao início da terapêutica experimental;
    2. insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV).
16. Anamnese de arritmias cardíacas (ex. taquicardia ventricular, fibrilação atrial crônica, bloqueio completo de ramo, bloqueio atrioventricular de alto grau como bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio atrioventricular de terceiro grau, arritmias nodais, arritmias supraventriculares) ou anormalidades de condução nos 12 anteriores meses desde o início da terapia experimental.
17. Redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo para < 50% na varredura cardíaca com radionuclídeos ou na ecocardiografia.
18. Episódios anteriores de hipotensão sintomática levando à perda de consciência.
19. Glicemia plasmática em jejum ≤ 65 mg/dL.
20. Terapia ativa com esteróides sistêmicos em dose ≥ 25 mg por dia de prednisona ou equivalente por qualquer motivo.
21. Comorbidades médicas ou psiquiátricas que tornam o paciente não candidato ao ensaio clínico, de acordo com o julgamento do investigador.
22. pO2 < 60 mmHg, lactatos acima dos limites normais e valor de pH abaixo dos limites normais na hemogasanálise arterial.
23. Necessidade de oxigenoterapia crônica.
24. Outras comorbidades cardíacas, hepáticas, pulmonares ou renais, não especificadas nos critérios de inclusão ou exclusão anteriores, mas potencialmente expondo o paciente a alto risco de acidose lática.

Braço MERCY (quimioimunoterapia + metformina):

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma pulmonar inativo de LKB1, conforme definido com base na ausência de expressão de LKB1 na imunoistoquímica e/ou presença de mutações/deleções patogênicas de LKB1 na análise de sequenciamento de próxima geração.
3. Ausência de mutações de EGFR, rearranjos de ALK e ROS-1 e ausência de alta expressão de PD-L1 (≥ 50% na imuno-histoquímica).
4. Doença avançada, definida como adenocarcinoma de pulmão irressecável, localmente avançado (estágio IIIB) ou metastático (estágio IV), que não é candidato a tratamento com quimiorradiação definitiva concomitante ou sequencial.
5. Consentimento informado assinado e datado, indicando que o paciente foi informado sobre todos os aspectos do estudo antes da inscrição.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

7. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, definida da seguinte forma:

   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 103/L;
   • contagem de plaquetas ≥ 100 x 103/L;- hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • cálcio corrigido pela albumina sérica dentro da faixa normal ou com anomalias classificadas ≤ 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03 se não for clinicamente significativo;
   • potássio dentro da faixa normal ou corrigido com suplementos;
   • taxa de filtração glomerular (TFG) > 60 mL/min, estimada em exame de urina de 24 horas e calculada a partir da creatinina sérica com fórmula de Cockroft-Gault;
   • ácido úrico < 10 mg/dL;
   • AST e ALT ≤ 2,5 vezes os limites superiores da normalidade, ou ≤ 5 vezes os limites superiores da normalidade no caso de metástases hepáticas;
   • bilirrubina sérica < 1,5 vezes os limites superiores normais, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que serão considerados passíveis de inscrição se a bilirrubina total for < 3,0 vezes os limites superiores normais ou a bilirrubina direta for < 1,5 vezes os limites superiores normais;
   • albumina sérica > 3 g/dL.
8. Para mulheres com potencial para engravidar, consentimento para manter a abstinência de relações sexuais ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes (ou seja, com uma taxa de falha < 1% ao ano) durante toda a duração do estudo e por quase 30 dias após a conclusão do o tratamento com metformina. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida do paciente. Métodos contraceptivos adequados incluem ligadura de tubo, esterilização masculina, implantes hormonais, contraceptivos hormonais injetáveis ​​ou orais e alguns dispositivos intra-uterinos. Alternativamente, dois métodos contraceptivos diferentes devem ser combinados (por exemplo, dois métodos de barreira como preservativo e capuz cervical) para obter uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem estar sempre associados a um assassino de esperma.

Critério de exclusão:

1. Terapias sistêmicas anteriores para câncer de pulmão avançado.
2. Evidência de recidiva da doença dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante à base de platina.
3. Diagnóstico de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto para câncer de pele basal ou escamoso tratado adequadamente ou cânceres cervicais radicalmente excisados. Outras malignidades diagnosticadas mais de 5 anos antes do diagnóstico de câncer de pulmão devem ter sido tratadas radicalmente sem evidência de recidiva.
4. Anamnese do abuso de álcool.
5. Gravidez ativa ou amamentação.
6. Hepatite B ou C ativa.
7. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento com metformina, incluindo, mas não se limitando a possíveis hospitalizações por complicações de infecções, bacteriemia ou pneumonia grave.
8. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamentos sistêmicos (por exemplo, esteroides sistêmicos ou imunossupressores).
9. Diagnóstico recente de hipotireoidismo com necessidade de terapia hormonal substitutiva sistêmica e sem estabilização do perfil hormonal (fT3, fT4 e TSH dentro da normalidade).
10. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou 2 que requer terapia farmacológica (incluindo, mas não limitado a, insulina, secretagogos e metformina).
11. Comprometimento grave da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar a digestão ou absorção de nutrientes durante a fase de realimentação (p. doença ulcerativa gástrica ou intestinal ativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
12. Anamnese do vírus da imunodeficiência humana (HIV).

13. Anamnese de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    1. angina pectoris, bypass coronário, pericardite sintomática, enfarte do miocárdio nos 12 meses anteriores ao início da terapêutica experimental;
    2. insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV).
14. Anamnese de arritmias cardíacas (ex. taquicardia ventricular, fibrilação atrial crônica, bloqueio completo de ramo, bloqueio atrioventricular de alto grau como bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio atrioventricular de terceiro grau, arritmias nodais, arritmias supraventriculares) ou anormalidades de condução nos 12 anteriores meses desde o início da terapia experimental.
15. Redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo para < 50% na varredura cardíaca com radionuclídeos ou na ecocardiografia.
16. Comorbidades médicas ou psiquiátricas que tornam o paciente não candidato ao ensaio clínico, de acordo com o julgamento do investigador.
17. pO2 < 60 mmHg, lactatos acima dos limites normais e valor de pH abaixo dos limites normais na hemogasanálise arterial.
18. Necessidade de oxigenoterapia crônica.
19. Outras comorbidades cardíacas, hepáticas, pulmonares ou renais, não especificadas nos critérios de inclusão ou exclusão anteriores, mas potencialmente expondo o paciente a alto risco de acidose lática.

NASCIDO (braço de observação):

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma pulmonar inativo de LKB1, conforme definido com base na ausência de expressão de LKB1 na imunoistoquímica e/ou presença de mutação patogênica de LKB1 na análise de sequenciamento de próxima geração.
3. Ausência de mutações de EGFR, rearranjos de ALK e ROS-1 e ausência de alta expressão de PD-L1 (≥ 50% na imuno-histoquímica).
4. Doença avançada, definida como adenocarcinoma de pulmão irressecável, localmente avançado (estágio IIIB) ou metastático (estágio IV), que não é candidato a tratamento com quimiorradiação definitiva concomitante ou sequencial.
5. Consentimento informado assinado e datado, indicando que o paciente foi informado sobre todos os aspectos do estudo antes da inscrição.
6. Pelo menos um critério de exclusão do braço FAME e MERCY.

Critério de exclusão:

Nenhum

Os pacientes elegíveis para o braço FAME serão preferencialmente propostos para serem inscritos no FAME. Se recusarem, será proposto que sejam inscritos no braço MERCY. Se eles também se recusarem a ser inscritos no braço MERCY, eles serão propostos para serem inscritos no braço BORN.

Os pacientes elegíveis para o braço MERCY serão preferencialmente propostos para serem incluídos no braço MERCY; se recusarem, serão propostos para serem inscritos no braço BORN.

Finalmente, os pacientes que não são elegíveis para os braços FAME e MERCY serão propostos para serem incluídos no braço BORN.