Метформин плюс/минус диета, имитирующая голодание, для воздействия на метаболические уязвимости LKB1-неактивной аденокарциномы легких (FAME)

Группа FAME (химиоиммунотерапия + метформин + ящур):

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет.
2. Гистологически подтвержденный диагноз LKB1-неактивной аденокарциномы легкого, определенный на основании отсутствия экспрессии LKB1 при иммуноистохимии и/или наличия патогенных мутаций/делеций LKB1 при анализе секвенирования следующего поколения.
3. Отсутствие мутаций EGFR, перестроек ALK и ROS-1, а также отсутствие высокой экспрессии PD-L1 (≥ 50% по данным иммуногистохимии).
4. Прогрессирующее заболевание, определяемое как нерезектабельная, местно-распространенная (стадия IIIB) или метастатическая (стадия IV) аденокарцинома легкого, которая не является кандидатом на лечение сопутствующей или последовательной радикальной химиолучевой терапией.
5. Подписанное и датированное информированное согласие, указывающее, что пациент был проинформирован обо всех аспектах исследования до включения.
6. Пациент сможет соблюдать рекомендации протокола по режиму ящура, а также по лабораторным исследованиям и другим процедурам.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. В случае наличия метастазов в головной мозг пациент может быть кандидатом на включение в исследование при условии отсутствия неврологической симптоматики, отсутствия необходимости в лучевой терапии или лечении стероидами в дозе ≥ 4 мг в сутки дексаметазона или аналогов.

9. Адекватная функция костного мозга и органов определяется следующим образом:

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 103/л;
   • количество тромбоцитов ≥ 100 x 103/л;
   • гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
   • кальций сыворотки с поправкой на альбумин в пределах нормы или с аномалиями степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03, если они не являются клинически значимыми;
   • калий в пределах нормы или корректируется добавками;
   • скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин, оцененная при 24-часовом исследовании мочи и рассчитанная по креатинину сыворотки по формуле Кокрофта-Голта;
   • мочевая кислота < 10 мг/дл;
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы или ≤ 5 раз выше верхней границы нормы в случае метастазов в печень;
   • уровень билирубина в сыворотке < 1,5 раза выше верхней границы нормы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые будут считаться пригодными для включения, если общий билирубин < 3,0 раза выше нормы или прямой билирубин < 1,5 раза выше нормы;
   • сывороточный альбумин > 3 г/дл.
10. Концентрация глюкозы в плазме натощак ≤ 200 мг/дл.
11. Для женщин детородного возраста согласие на воздержание от половых контактов или использование высокоэффективных методов контрацепции (то есть с частотой неудач < 1% в год) на протяжении всего исследования и почти 30 дней после его завершения. ящур. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует образу жизни пациента. Адекватные методы контрацепции включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные имплантаты, инъекционные или пероральные гормональные контрацептивы и некоторые внутриматочные устройства. В качестве альтернативы необходимо комбинировать два разных метода контрацепции (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок), чтобы получить частоту неудач <1% в год. Барьерные методы всегда должны быть связаны с убийцей спермы.

Критерий исключения:

1. Предшествующая системная терапия распространенного рака легкого.
2. Признаки рецидива заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии на основе препаратов платины.
3. Диагноз других злокачественных новообразований в предшествующие 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базального или плоскоклеточного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки. Другие злокачественные новообразования, диагностированные более чем за 5 лет до постановки диагноза рака легкого, должны были пройти радикальное лечение без признаков рецидива на момент включения пациента в исследование.
4. Индекс массы тела (ИМТ) < 20 кг/м2.
5. Анамнез злоупотребления алкоголем.
6. Непреднамеренная потеря веса ≥ 5% за предыдущие 3 месяца, если только пациент не имеет ИМТ> 25 кг/м2 на момент включения в исследование, или непреднамеренная потеря веса ≥ 10% за предыдущие 3 месяца, если на момент включения в исследование пациенты не имеют ИМТ > 22 кг/м2. В обоих случаях вес должен оставаться стабильным в течение как минимум одного месяца.
7. Активная беременность или кормление грудью.
8. Активный гепатит В или С.
9. Серьезная инфекция в предшествующие 4 недели до начала ящура, включая, но не ограничиваясь, потенциальные госпитализации по поводу осложнений инфекций, бактериемии или тяжелого пневмонита.
10. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, системные стероиды или иммунодепрессанты).
11. Недавний диагноз гипотиреоза, требующий системной заместительной гормональной терапии и без стабилизации гормонального профиля (свТ3, свТ4 и ТТГ в пределах нормы).
12. Диагноз сахарного диабета 1 или 2 типа, требующий фармакологической терапии (включая, помимо прочего, инсулин, стимуляторы секреции и метформин).
13. Серьезное нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, потенциально изменяющее переваривание или всасывание питательных веществ во время фазы повторного приема пищи (например, активная язвенная болезнь желудка или кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
14. В анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

15. В анамнезе клинически значимые пороки сердца, в том числе:

    1. стенокардия, коронарное шунтирование, симптоматический перикардит, инфаркт миокарда в предшествующие 12 мес от начала экспериментальной терапии;
    2. застойная сердечная недостаточность (NYHA III-IV).
16. Наличие в анамнезе сердечных аритмий (напр. желудочковая тахикардия, хроническая фибрилляция предсердий, полная блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада высокой степени, такая как бифасцикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II типа и III степени, узловые аритмии, наджелудочковые аритмии) или нарушения проводимости в предшествующих 12 месяцев от начала экспериментальной терапии.
17. Снижение фракции выброса левого желудочка до < 50% при сканировании сердца с радионуклидами или при эхокардиографии.
18. Предыдущие эпизоды симптоматической гипотензии, приводящие к потере сознания.
19. Уровень глюкозы в плазме натощак ≤ 65 мг/дл.
20. Активная терапия системными стероидами в дозе ≥ 25 мг в сутки преднизолона или эквивалента по любой причине.
21. Сопутствующие медицинские или психические заболевания, делающие пациента неподходящим кандидатом для клинического исследования, по мнению исследователя.
22. рО2 < ​​60 мм рт.ст., лактаты выше нормы и значение рН ниже нормы при артериальном гемогазоанализе.
23. Необходимость постоянной оксигенотерапии.
24. Другие сопутствующие заболевания сердца, печени, легких или почек, не указанные в предыдущих критериях включения или исключения, но потенциально подвергающие пациента высокому риску лактоацидоза.

Группа MERCY (химио-иммунотерапия + метформин):

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.
2. Гистологически подтвержденный диагноз LKB1-неактивной аденокарциномы легкого, определенный на основании отсутствия экспрессии LKB1 при иммуноистохимии и/или наличия патогенных мутаций/делеций LKB1 при анализе секвенирования следующего поколения.
3. Отсутствие мутаций EGFR, перестроек ALK и ROS-1, а также отсутствие высокой экспрессии PD-L1 (≥ 50% по данным иммуногистохимии).
4. Прогрессирующее заболевание, определяемое как нерезектабельная, местно-распространенная (стадия IIIB) или метастатическая (стадия IV) аденокарцинома легкого, которая не является кандидатом на лечение сопутствующей или последовательной радикальной химиолучевой терапией.
5. Подписанное и датированное информированное согласие, указывающее, что пациент был проинформирован обо всех аспектах исследования до включения.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Адекватная функция костного мозга и органов определяется следующим образом:

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 103/л;
   • количество тромбоцитов ≥ 100 x 103/л; гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
   • кальций сыворотки с поправкой на альбумин в пределах нормы или с аномалиями степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03, если они не являются клинически значимыми;
   • калий в пределах нормы или корректируется добавками;
   • скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин, оцененная при 24-часовом исследовании мочи и рассчитанная по креатинину сыворотки по формуле Кокрофта-Голта;
   • мочевая кислота < 10 мг/дл;
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы или ≤ 5 раз выше верхней границы нормы в случае метастазов в печень;
   • уровень билирубина в сыворотке < 1,5 раза выше верхней границы нормы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые будут считаться пригодными для включения, если общий билирубин < 3,0 раза выше нормы или прямой билирубин < 1,5 раза выше нормы;
   • сывороточный альбумин > 3 г/дл.
8. Для женщин детородного возраста согласие на воздержание от половых контактов или использование высокоэффективных методов контрацепции (то есть с частотой неудач < 1% в год) на протяжении всего исследования и почти 30 дней после его завершения. лечение метформином. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует образу жизни пациента. Адекватные методы контрацепции включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные имплантаты, инъекционные или пероральные гормональные контрацептивы и некоторые внутриматочные устройства. В качестве альтернативы необходимо комбинировать два разных метода контрацепции (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок), чтобы получить частоту неудач <1% в год. Барьерные методы всегда должны быть связаны с убийцей спермы.

Критерий исключения:

1. Предшествующая системная терапия распространенного рака легкого.
2. Признаки рецидива заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии на основе препаратов платины.
3. Диагноз других злокачественных новообразований в предшествующие 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базального или плоскоклеточного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки. Другие злокачественные новообразования, диагностированные более чем за 5 лет до постановки диагноза рака легкого, должны были быть радикально вылечены без признаков рецидива.
4. Анамнез злоупотребления алкоголем.
5. Активная беременность или кормление грудью.
6. Активный гепатит В или С.
7. Серьезная инфекция в течение предшествующих 4 недель до начала лечения метформином, включая, помимо прочего, возможные госпитализации по поводу осложнений инфекций, бактериемии или тяжелого пневмонита.
8. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, системные стероиды или иммунодепрессанты).
9. Недавний диагноз гипотиреоза, требующий системной заместительной гормональной терапии и без стабилизации гормонального профиля (свТ3, свТ4 и ТТГ в пределах нормы).
10. Диагноз сахарного диабета 1 или 2 типа, требующий фармакологической терапии (включая, помимо прочего, инсулин, стимуляторы секреции и метформин).
11. Серьезное нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, потенциально изменяющее переваривание или всасывание питательных веществ во время фазы повторного приема пищи (например, активная язвенная болезнь желудка или кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
12. В анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

13. В анамнезе клинически значимые пороки сердца, в том числе:

    1. стенокардия, коронарное шунтирование, симптоматический перикардит, инфаркт миокарда в предшествующие 12 мес от начала экспериментальной терапии;
    2. застойная сердечная недостаточность (NYHA III-IV).
14. Наличие в анамнезе сердечных аритмий (напр. желудочковая тахикардия, хроническая фибрилляция предсердий, полная блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада высокой степени, такая как бифасцикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II типа и III степени, узловые аритмии, наджелудочковые аритмии) или нарушения проводимости в предшествующих 12 месяцев от начала экспериментальной терапии.
15. Снижение фракции выброса левого желудочка до < 50% при сканировании сердца с радионуклидами или при эхокардиографии.
16. Сопутствующие медицинские или психические заболевания, делающие пациента неподходящим кандидатом для клинического исследования, по мнению исследователя.
17. рО2 < ​​60 мм рт.ст., лактаты выше нормы и значение рН ниже нормы при артериальном гемогазоанализе.
18. Необходимость постоянной оксигенотерапии.
19. Другие сопутствующие заболевания сердца, печени, легких или почек, не указанные в предыдущих критериях включения или исключения, но потенциально подвергающие пациента высокому риску лактоацидоза.

БОРН (наблюдательная рука):

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.
2. Гистологически подтвержденный диагноз LKB1-неактивной аденокарциномы легкого, определенный на основании отсутствия экспрессии LKB1 при иммуноистохимии и/или наличия патогенной мутации LKB1 при анализе секвенирования следующего поколения.
3. Отсутствие мутаций EGFR, перестроек ALK и ROS-1, а также отсутствие высокой экспрессии PD-L1 (≥ 50% по данным иммуногистохимии).
4. Прогрессирующее заболевание, определяемое как нерезектабельная, местно-распространенная (стадия IIIB) или метастатическая (стадия IV) аденокарцинома легкого, которая не является кандидатом на лечение сопутствующей или последовательной радикальной химиолучевой терапией.
5. Подписанное и датированное информированное согласие, указывающее, что пациент был проинформирован обо всех аспектах исследования до включения.
6. По крайней мере один критерий исключения группы FAME и MERCY.

Критерий исключения:

Никто

Пациентам, имеющим право на участие в группе FAME, будет предпочтительно предложено зарегистрироваться в FAME. Если они откажутся, то им будет предложено записаться в отделение MERCY. Если они также отказываются быть зачисленными в группу MERCY, им будет предложено записаться в группу BORN.

Пациентам, имеющим право на участие в группе MERCY, будет отдано предпочтение включению в группу MERCY; если они откажутся, им будет предложено записаться в группу BORN.

Наконец, пациентам, не подходящим ни для одной из групп FAME и MERCY, будет предложено включиться в группу BORN.