Durvalumabi ylläpitohoitona kemosäteilyhoidon jälkeen ei-leikkaukseen kelpaavan ruokatorven okasolusyövän hoitoon (DESC)

A) Tutkimuksen nimi: Durvalumabi (MEDI4736) ylläpitohoitona kemosäteilyhoidon jälkeen paikallisesti edenneen ruokatorven levyepiteelikarsinooman (DESC) hoitoon.

B) Protokollan numero: ESR-17-12757

C) Kliininen vaihe: 2

D) Opintojen kesto: 36 kuukautta

E) Tutkimusvalmiste(t) ja vertailuhoito: Durvalumabi (MEDI4736)

F) Tutkimushypoteesi: Onko durvalumabi tehokas hidastamaan etenemistä potilailla, joilla on jatkuva sairaus paikallisesti edenneen ruokatorven okasolusyövän kemosäteilyhoidon jälkeen?

G) Tavoitteet:

G1) Ensisijaiset tavoitteet:

Arvioida durvalumabihoidon tehokkuutta kuuden kuukauden etenemisvapaan eloonjäämisen kannalta.

G2) Toissijaiset tavoitteet:

Arvioida asteen 3 tai korkeamman toksisuuden ilmaantuvuutta; Durvalumabin tehon arvioimiseksi edelleen kokonaiseloonjäämisen, paikallisen etenemisen ja etäisen etenemisen ilmaantuvuuden suhteen.>>

G3) Tutkimustavoitteet:

Tutkia immuunibiomarkkerien suhdetta kasvaimen mikroympäristössä (immunohistokemia) durvalumabin tehokkuustuloksiin

H) Tutkimuksen suunnittelu: Yhden haaran vaiheen II koe

I) Keskusten lukumäärä: 1

J) Potilaiden lukumäärä: 22

K) Tutkimusväestö:

Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt ei-leikkattava tai leikkauskelvoton ruokatorven okasolusyöpä ja joilla oli jatkuva sairaus lopullisen solunsalpaajahoidon jälkeen ilman etenevää sairautta.

L) Sisällön kriteerit:

• ruumiinpaino > 30 kg ja painoindeksi ≥ 16 kg / m2;
• Potilaiden, jotka ovat afagisia tai pystyvät nielemään vain nesteitä, tulisi myös saada enteraalista ravitsemustukea ennen tutkimukseen ottamista;
• Potilaat, joilla on histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu ruokatorven tai ruokatorven risteyksen (Siewert I tai II) okasolusyöpä, riippumatta PD-1/PD-L1:stä tai mistä tahansa muusta biomarkkeriekspressiosta;
• Potilaat, joilla oli jatkuva sairaus 6-8 viikkoa vähintään 50 Gy:n ja platinapohjaisen kemoterapian jälkeen ja joilla ei ollut kliinistä täydellistä vastetta tai etenevää sairautta;
• CT-skannaukset 4 viikon sisällä paljastavat jatkuvan sairauden;
• Täytyy olla mukana
• Potilaat, jotka eivät sovellu pelastavaan esofagectomiaan;
• Koko kasvaimen tilavuus olisi pitänyt käsitellä CRT:llä (sisältyy säteilykenttään); ECOG 0 - 1;
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi;
• elinajanodote yli 3 kuukautta;
• Laboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 (>1500 per mm3); Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l. Hemoglobiini > 9,0 g/dl. Kreatiniini < 1,5 kertaa laitoksen ULN tai CrCl > 40 ml/min. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x laitoksen normaali yläraja. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 kertaa laitoksen normaali yläraja (tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä – jatkuva tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa, ja jotka ovat sallittuja vain lääkärin kanssa kuultuaan)
• Kaikkien aikaisempaan kemoterapiaan liittyvien toksisuuksien, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, väsymystä tai perifeeristä neuropatiaa, on täytynyt hävitä asteeseen 2 tai sitä alhaisempaan.

M) Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa metastaattisen sairauden kohdan läsnäolo, mukaan lukien imusolmuke, jota ei ole sisällytetty säteilykenttään;
• saavat tai olette käyttäneet immunosuppressiivista lääkitystä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (10 milligrammaa/päivä prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia on sallittu);
• Sai mitä tahansa immunoterapiaa ruokatorven syöpää varten;
• Hänellä on tunnettu aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV1/2-vasta-aineet);
• Onko hänellä tiedossa aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, paitsi:
• ihosairaudet (vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö)
• tyypin 1 diabetes mellitus hormonikorvauksella
• kilpirauhasen vajaatoiminta ja hormonikorvaus
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Asteen 3 tai korkeampi kemotoksisuus hengenahdistus, hypoksia tai kemotulehdus, joka on koettu kemosäteilyhoidon aikana;
• Trakeoesofageaalinen fisteli, jota ei ole hoidettu endoproteesilla>>

N) Tutkimusvalmiste(t), annos ja antotapa:

Durvalumabi (MEDI4736) -monoterapiaryhmään kuuluvat potilaat saavat 1500 mg durvalumabia (MEDI4736) IV-infuusiona Q4W

O) Opintoarviot ja arviointikriteerit:

O.1) Turvallisuusarvioinnit:

Turvallisuusarvioinnit suoritetaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria -ohjelman version 5.0 mukaisesti.

Ainakin 4 viikon välein jokaisen käynnin aikana arvioidaan hoidon toksisuutta koskevat tiedot.

Myös laboratorioanalyysi tehdään vähintään 4 viikon välein toksisuuden arvioimiseksi.

O.2) Tehokkuusarvioinnit:

Potilaille tehdään kasvainarvioinnit poikkileikkauskuvauksella tutkimuksen alussa ja sen jälkeen 8 ± 1 vuorokauden kuluttua, kunnes se on valmis 12 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta; Potilailla, joilla sairaus on hallinnassa 12 kuukauden (13 syklin) hoidon jälkeen, objektiivinen kasvainarviointi q12w ± 1w jatkuu 12 kuukauden ajan tai kunnes sairaus etenee (sen mukaan, kumpi tulee ensin); Potilaille, jotka keskeytetään durvalumabihoidosta muista syistä kuin vahvistetun PD:n (esim. toksisuuden) vuoksi, tehdään objektiivisia kasvainarviointeja q8w ± 1w, kunnes se on valmis 12 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Sitten heillä on objektiiviset kasvainarvioinnit q12w ± 1w yli 12 kuukauden ajan (24 kuukautta ensimmäisen annoksen jälkeen) tai taudin etenemiseen asti; Mitattavissa olevat kohde- ja ei-kohdeleesiot arvioidaan Solid Tumors -version 1.1 (RECIST v1.1) vasteen arviointikriteerien mukaisesti.

P) Tilastolliset menetelmät ja tietojen analyysi:

Turvallisuusanalyysi tehdään ottaen huomioon kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen durvalumabia. Tehoanalyysi suoritetaan käyttämällä aikomus-to-treat -lähestymistapaa; Käytetään alfa-virhettä 0,05 (yksipuolinen) ja tehoa (1 - beetavirhe) 90 %; Ensisijainen päätetapahtuma on 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste; Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat kokonaiseloonjääminen, paikallisen etenemisen ilmaantuvuus ja etäisen etenemisen ilmaantuvuus; Paikallinen eteneminen määritellään, kun kentän sisäinen leesio (primaarinen kasvain tai imusolmukkeet) on ensimmäinen etenemiskohta tai jos nielemishäiriö pahenee ja ylempi endoskopia paljastaa yksiselitteisen paikallisen etenemisen; Kaukainen eteneminen määritellään, kun kentän ulkopuolinen vaurio (imusolmuke, sisäelimet, luu) on ensimmäinen etenemiskohta; Arvioimme 12 kuukauden rekrytoinnin ja 2 potilasta kuukaudessa; Kokonaiseloonjääminen arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä.

Q) Näytteen koon määritys:

Yhden käden vaiheen II koe; Arvioidaan p0:ksi (nollahypoteesi 6 kuukauden PFS) 10 %:ksi; Arvioidaan p1:ksi (vaihtoehtoinen hypoteesi 6 kuukauden PFS) 35 %:ksi; Arvioitu keskeyttämisaste on 10 %, ja otoskokomme on 22 potilasta.