- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT06162455
Suuriannoksinen inhaloitava NO-hoito sairaalakeuhkokuumeen ehkäisyyn sydänleikkauksen jälkeen CPB:llä
Suuriannoksinen inhaloitava NO-hoito sairaalakeuhkokuumeen ehkäisyyn sydänleikkauksen jälkeen kardiopulmonaalisen ohituksen avulla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
KOSOKOMIAALINEN PNEUMONIA SYDÄNLEIKKAUKSEN JÄLKEEN KADIOPULMONAALISEN OHITUKSEN JÄLKEEN. Sairaalakeuhkokuume (NP) on yksi yleisimmistä kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen (CPB) komplikaatioista, sen esiintymistiheys vaihtelee eri lähteiden mukaan 2-10 %. Tähän komplikaatioon liittyy korkeampi kuolleisuus (0,7-4 % potilailla, joilla ei ole keuhkokuumetta vs. 25,1-28,2 % potilailla, joilla on keuhkokuume), pitkittynyt sairaalahoito ja kohonneet taloudelliset kustannukset.
CPB:llä leikattujen potilaiden sairaushistorian retrospektiivisessä analyysissä vuosina 2020, 2021 ja 2022 tunnistettiin 3 pääasiallista riskitekijää NP:n kehittymiselle leikkauksen jälkeisellä jaksolla: CPB-aika ≥ 96 minuuttia, mekaanisen ventilaation kesto ≥ 14 tuntia, ja eteisvärinän (AF) esiintyminen ennen leikkausta.
TUTKIMUKSEN LUONTO Lääketieteellisiin toimenpiteisiin liittyen tämä tutkimus on havainnollistava. Potilaiden tutkimus ja hoito suoritetaan kulloisenkin sairauden hyväksyttyjen sairaanhoidon standardien mukaisesti. Tässä tutkimuksessa ei suoriteta kokeellisia tai rekisteröimättömiä (ei hyväksytty käyttöön) lääketieteellisiä tai diagnostisia toimenpiteitä Venäjän federaation alueella.
TUTKIMUSTYYPPI Yhden keskuksen, prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaisryhmätutkimus.
OPINTOJEN TAVOITTEET
PERUSTAVOITE Testaa hypoteesi, jonka mukaan NO 200 ppm:n hengittäminen estää NP:n kehittymisen potilailla, joilla on riski CPB:llä tehdyn sydänleikkauksen jälkeen.
TOISIJAISET TAVOITTEET
- Sen hypoteesin testaamiseksi, että NO 200 ppm:n hengittäminen kahdesti päivässä 30 minuutin ajan 5 päivän ajan on turvallista potilaille.
- Vertaa akuutin faasin reaktanttien tasoa ja niiden dynamiikkaa pää- ja kontrolliryhmissä
PERUSTELUT SATUNNISTAMISELLE Tällä hetkellä ei ole vakuuttavia todisteita NO-inhalaation hyödyistä tai haitoista osana NP:n ehkäisyä sydänleikkauksen jälkeen CPB:llä. Ei siis ole syytä uskoa, että satunnaistaminen tutkimusryhmiin aiheuttaisi potilaille lisäriskejä/hyötyjä. Satunnaistamisen tuloksista riippumatta päätöksen profylaktisen NO-inhalaation mahdollisuudesta sydänleikkauksen jälkeen tekee jokaisessa tapauksessa erityinen lääketieteellinen lautakunta, joka koostuu sydänkirurgista, anestesiologista ja kardiologista, välittömästi sen jälkeen, kun potilas on ilmoittautunut sairaalaan. opiskella.
POTILASSATUNNAISEMINEN Potilaat, jotka ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, satunnaistetaan interventioryhmään (EI-ryhmä) ja kontrolliryhmään 1:1-suhteessa tietokoneohjelman tuottaman satunnaistussekvenssin mukaisesti, jossa kussakin ryhmässä on 20 henkilöä.
Potilaat satunnaistetaan välittömästi seulonnan ja tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen. Kummankaan ryhmän potilaat eivät saa NO:ta tutkimusprotokollan ulkopuolella ennen kuin heidät kotiutetaan sairaalasta. Potilaiden satunnaistamisen suorittaa ei-sokkoutettu NO-annostuksen tutkija, joka ei osallistu potilaan kliiniseen hoitoon ja hoitotulosten arviointiin. Interventioryhmän potilaat saavat inhaloitavaa NO-hoitoa annoksella 200 ppm 2 kertaa päivässä 5 päivän ajan tai kunnes keuhkokuume havaitaan. Kontrolliryhmässä potilaat saavat inhaloitavan NO-hoidon sijasta "valehoitoa": toimenpiteen aikana käytetään samanlaisia laitteita ja tarkkailuprotokollaa kuin pääryhmässä, mutta NO:ta ei lisätä toimitettavaan kaasuseokseen.
SOKOITUS Kaasunsyöttöjärjestelmät näyttävät samalta sekä NO-ryhmän että kontrolliryhmän potilailla. Potilaat, hoitavat lääkärit, tutkijat ja muut tulosten tulkintaan osallistuvat ammattilaiset eivät ole tietoisia hoidon luonteesta ennen tutkimuksen päättymistä. Tutkittavan kaasun toimittamisesta ja valvonnasta vastaava tutkiva lääkäri pysyy sokkoutumattomana ja vastaa kaasunjakelujärjestelmien sokaisuuksista, toimituksen seurannasta ja turvaamisesta sekä satunnaiskoodien ylläpidosta. Satunnaiskoodit suljetaan peräkkäin numeroituihin läpinäkymättömiin kirjekuoreihin. Peräkkäiset kirjekuoren numerot toimivat satunnaislukuina, jotka kirjataan potilaan tapausraporttilomakkeeseen (CRF) ja joita käytetään tarvittaessa esimerkiksi komplikaatioiden hoitoon.
ANNOSTUSOHJELMA JA HOIDON KESTO
Valitessaan NO-altistuksen annosta ja ajoitusta lääkäreiden tulee noudattaa kahta perusperiaatetta:
- Käytettävän NO:n annoksen ja sen altistusajan on oltava potilaille turvallinen;
- Käytettävän NO:n annoksen ja sen altistusajan on oltava riittävät mahdollisten ehkäisevien vaikutusten aikaansaamiseksi.
NO-annostusohjeita keuhkokuumeen ehkäisyyn CPB:llä tehdyn sydänleikkauksen jälkeen ei ole tällä hetkellä kehitetty, mutta kokeellisista ja kliinisistä tutkimuksista on olemassa laajaa tietoa, joka osoittaa kaasupitoisuuden 200 ppm ja 30 minuutin altistusajan mahdollisen tehokkuuden. toteutetaan tutkimuksessa.
NO:n käytön turvallisuus ihmisille annoksina 160–200 ppm 15–30 minuutin ajan 2–5 kertaa päivässä on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa, myös raskaana olevilla naisilla ja vastasyntyneillä. NO:n toksisten vaikutusten puuttuminen annoksella 200 ppm on todistettu viljellyissä ihon fibroblasteissa, monosyyteissä, makrofageissa ja keuhkojen epiteelissä. Useimmat tutkijat korostavat jaksoittaisen usean suuren annoksen (160-200 ppm) NO-hoidon tehokkuutta, jolloin jokainen inhalaatio kestää keskimäärin 30 minuuttia.
EI TOIMITUSTA Seulonnan ja tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan yhteen tutkimusryhmistä: kontrolliryhmään, jossa on valehoitoa, ja tutkimusryhmään, jossa osallistujat saavat inhalaatiota NO 200 ppm 30 minuutin ajan kahdesti päivässä. 5 päivää ekstuboinnin ja tehoosastolta siirron jälkeen. EI toimiteta puoliavointa piiriä käyttäen.
NO:n lähde on sertifioitu laite, joka syntetisoi NO:ta ilmakehän ilmasta plasmakemiallisen synteesimenetelmän avulla suoraan hoidon aikana. Tutkitun kaasun syöttöjohto on rakennettu kantokaasun (ilmakehän ilman) syöttöjohtoon, jonka virtauksen saa aikaan säädettävä kompressori, jonka maksimivirtaus on 18 l/min. Kantokaasun virtaus ja NO-synteesinopeus säätyvät automaattisesti siten, että NO-pitoisuus on jopa 200 ppm. Seuraavaksi kaasuseos menee 3 litran säiliöpussiin, josta potilas hengittää sitä aktiivisesti sisään. Sisäänhengitys- ja uloshengitysosien erottamiseksi piirissä on sisään- ja uloshengitysventtiilit. Ilmatiiviin tiivistyksen luomiseksi letkun ja potilaan hengitysteiden kanssa käytetään oikeankokoisia ilmatyynyllä olevia anestesianaamioita. Kaasua otetaan jatkuvasti kierron sisäänhengitysosan proksimaalisesta päästä NO- ja NO2-pitoisuuden määrittämiseksi.
MetHb-tasoja NO-inhalaation aikana arvioidaan jatkuvasti käyttämällä perifeeristä pulssioksimetriä, jolla on fraktiokyllästymiskyky. NO-hoidon aikana MetHb-tasot pysyvät <5 %:ssa.
NO käy läpi kemiallisen reaktion muodostaen NO2:ta, joka on erittäin myrkyllistä kaasua ja voi aiheuttaa hengitystietulehduksia ja keuhkokudosvaurioita. Tämä tutkimus säätelee sisäänhengitetyn NO2-pitoisuuden hallintaa ja ylläpitoa alle 3 ppm:ssä.
NO-hoidon aikana elintoiminnot ja turvallisuus arvioidaan välittömästi ennen istunnon aloittamista, 15 minuutin NO-hoidon jälkeen ja sen päättymisen jälkeen (syke, verenpaine, hengitystiheys, happisaturaatio, MetHb).
Lisäksi osana tutkivaa päätepistetutkimusta uloshengitetyn NO-tasot mitataan välittömästi ennen sisäänhengitystä ja sen jälkeen sekä 10 ja 20 minuuttia sisäänhengityksen päättymisen jälkeen.
Kontrolliryhmän potilaat käyvät läpi valehoidon, jonka algoritmi on samanlainen kuin pääryhmän inhalaatio, mutta NO:ta ei lisätä kaasuseokseen.
YHTEENVETO EI TERAPIASTA TUNNETTUISTA JA MAHDOLLISISTA RISKEISTÄ JA HYÖDistä NO:ssa tapahtuu kemiallinen reaktio, jolloin muodostuu NO2:ta. NO2 on erittäin myrkyllinen kaasu, joka voi aiheuttaa hengitystietulehduksia ja keuhkokudosvaurioita. Nykyään käytössä olevat protokollat edellyttävät, että hengitettyjen NO2-tasojen on oltava alle 3 ppm NO-hoidon aikana. NO2:n muodostumisnopeus riippuu NO:n ja O2:n pitoisuudesta sisäänhengitetyssä kaasu-ilmaseoksessa. Tämä tosiasia on tärkeä: lähteitä, joissa on korkeita NO-pitoisuuksia, tulee välttää; NO:ta ja O2:n sisäänhengitysfraktiota (FiO2) tulee käyttää pienin kliinisesti hyväksyttävin annoksina. Annostelujärjestelmän penkkitesteissä NO2-pitoisuus ei ylittänyt arvoa 3 ppm, kun 200 ppm NO:ta syötettiin FiO2 = 100 %:n taustalla (kemiallisen sorbentin käytöstä johtuen), mutta O2:n pienin riittävä sisäänhengitysfraktio käyttää tutkimusta suoritettaessa. NO hapettaa hemoglobiinin (Hb) (Fe+2) muodostaen (MetHb) (Fe+3), joka ei pysty kuljettamaan ja vapauttamaan happea kudokseen ja voi tämän seurauksena aiheuttaa kudosten hypoksiaa. Syanoosia havaitaan, kun MetHb-tasot lähestyvät 15-20 %. Institutional Review Board suositteli tätä tutkimusta varten tarkkailemaan ja pitämään MetHb-tasot alle 5 prosentissa hemoglobiinin kokonaispitoisuudesta. MetHb-tasoja seurataan jatkuvasti käyttämällä perifeeristä pulssioksimetriä, joka pystyy mittaamaan fraktionaalista saturaatiota (ei-invasiivinen pulssi-kooksimetria). Jos MetHb-tasot ylittävät 5 % Hb:n kokonaispitoisuudesta, NO:n anto keskeytyy. MetHb-tason nousu > 30 % kriittisenä tapahtumana tutkimuksessa edellyttää metyleenisinisen suonensisäistä antoa 0,1-0,2 ml/kg 1 % liuosta (1-2 mg/kg).
Kun puolet potilaista on rekrytoitu ja alustava tilastollinen analyysi on valmis, toimitetaan raportti NO:n mahdollisiin negatiivisiin vaikutuksiin liittyvistä mahdollisista komplikaatioista.
KLIINISEN TEHOKKUUDEN ARVIOINTI Kliinisen tehokkuuden arviointi perustuu NP:n esiintyvyyteen tutkimusryhmien osallistujilla.
LABORATORIOARVIOINTI Laboratorion tehokkuutta arvioidaan leukosyytti- ja CRP-tasojen dynamiikkaan.
INSTRUMENTAALINEN TEHOKKUUDEN ARVIOINTI Instrumenttitehokkuutta arvioidaan S/F-indeksin ja lämpötilakäyrän dynamiikan perusteella.
TARKASTUSAIKA Potilaiden seurantaa ja tutkimustietojen rekisteröintiä suoritetaan sairaalasta kotiuttamiseen saakka. Arvioitu sairaalahoidon pituus mutkattoman sydänleikkauksen jälkeen on noin 2 viikkoa.
Jos komplikaatioita ilmenee perioperatiivisen jakson aikana, potilaita seurataan, kunnes tapahtuma paranee/vakauttuu.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Nikolay O. Kamenshchikov, MD
- Puhelinnumero: +79138183657
- Sähköposti: nikolajkamenof@mail.ru
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Tatiana P Kalashnikova, MD
- Puhelinnumero: +79138141664
- Sähköposti: kalashnikova-t@mail.ru
Opiskelupaikat
-
-
Select...
-
Tomsk, Select..., Venäjän federaatio, 634012
- Cardiology Research Institute Tomsk National Research Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Sydänkirurgia CPB:llä nykyisessä sairaalahoidossa.
- Ikä > 18 vuotta.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
- Vähintään yhden riskitekijän esiintyminen postoperatiivisen NP:n kehittymiselle (CPB-aika ≥ 96 minuuttia ja/tai mekaaninen ventilaatio ≥ 14 tuntia ja/tai eteisvärinä ennen leikkausta).
Poissulkemiskriteerit:
- Kiireellinen leikkaus.
- Akuutti sepelvaltimotauti 30 päivää ennen leikkausta.
- Leikkaus aktiivisen tarttuvan endokardiitin vuoksi, joka vaatii antibioottihoitoa.
- Diagnosoitu toisen lokalisoinnin tarttuva prosessi (leikkauskohdan infektio (SSI), akuutti ja krooninen virtsatieinfektio (aktiivinen), katetriin liittyvä verenkiertotulehdus, vatsakalvontulehdus jne.).
- Antibakteeristen lääkkeiden ottaminen 14 päivää ennen leikkausta.
- Muut leikkauksen jälkeisen ajanjakson komplikaatiot (keuhkopussin tyhjennystä vaativa keuhkorinta, perioperatiivinen sydäninfarkti, johon liittyy keuhkopöhö, minkä tahansa syyn aiheuttama sokki nykyisen sairaalahoidon aikana).
- Mahdollisesti dialyysiriippuvainen vaihe 2 ja korkeampi akuutti munuaisvaurio (KDIGO:n mukaan) varhaisessa postoperatiivisessa jaksossa (mahdollisesti dialyysiriippuvaisen akuutin munuaisvaurion kriteerit sisältävät potilaat, joilla on vaiheen 2 akuutti munuaisvaurio ja: oliguria normo- hypervolemia ja resistenssi loop-diureetteille ja/tai oliguria infuusiohoidon taustalla, mikä johtuu hypovolemiasta ja resistenssistä loop-diureetteille).
- Jatkuva koneellinen ilmanvaihto.
- Delirium.
- Trakeostoman esiintyminen.
- Potilaan osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen seulontahetkellä tai edellisten 3 kuukauden aikana.
- Samanaikainen keuhkosairaus, jossa tarvitaan hengitystukea ennen leikkausta.
- Aiemmin pahanlaatuinen kasvain tai muut peruuttamattomat sairaudet/tilat, joiden 6 kuukauden kuolleisuus on > 50 %.
- HIV-infektion esiintyminen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
---|---|
Active Comparator: Kontrolliryhmä
Happi-ilmaseos ilman NO:ta ekstuboinnin jälkeen 5 päivän sisällä leikkauksesta 2 kertaa päivässä 30 min
|
Happi-ilmaseos ilman NO:ta ekstuboinnin jälkeen leikkauksen jälkeen 5 päivän ajan 2 kertaa päivässä 30 minuutin ajan
Muut nimet:
|
Kokeellinen: 200 ppm
NO:ta täydennetään 200 ppm:n pitoisuudella ekstuboinnin jälkeen 5 päivän sisällä leikkauksesta 2 kertaa päivässä 30 minuutin ajan
|
NO täydennetään pitoisuudella 200 ppm leikkauksen jälkeen 5 päivän ajan 2 kertaa päivässä 30 minuutin ajan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Sairaalakeuhkokuumeen ilmaantuvuus (prosenttia)
Aikaikkuna: Satunnaistamisen päivämäärästä sairaalasta kotiuttamispäivään (2-4 viikkoa)
|
Ryhmien väliset erot sairaalakeuhkokuumeen kehittymisessä (prosenttia).
|
Satunnaistamisen päivämäärästä sairaalasta kotiuttamispäivään (2-4 viikkoa)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Kuumeen taso (˚C)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Ero kuumetasoissa (˚C) tutkimusryhmien välillä inhalaatiojakson päätyttyä.
|
7 päivää
|
Leukosyyttien taso (määrät)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Ero leukosyyttitasoissa (10*9/l) tutkimusryhmien välillä inhalaatiojakson päätyttyä.
|
7 päivää
|
C-reaktiivisen proteiinin taso (mg/l)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Ero C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoissa (mg/L) tutkimusryhmien välillä inhalaatiojakson päätyttyä.
|
7 päivää
|
S/F-indeksi (suhde)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Muutos happisaturaatiosuhteessa sisäänhengityksen happifraktioon (S/F-indeksi) tutkimusryhmissä päivän 7 ja satunnaistamispäivän välillä.
|
7 päivää
|
Sepsiksen ja septisen shokin ilmaantuvuus (prosenttia)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Ero sepsiksen ja septisen shokin ilmaantuvuuksissa sairaalahoidon aikana molempien ryhmien potilailla (prosenttia).
|
7 päivää
|
Keuhkojen ulkopuolisten komplikaatioiden ilmaantuvuus (prosenttia)
Aikaikkuna: 7 päivää
|
Ero keuhkojen ulkopuolisten komplikaatioiden ilmaantuvuudessa tutkimusryhmien välillä (prosenttia).
|
7 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Nikolay O. Kamenshchikov, Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Infektiot
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Sairauden ominaisuudet
- Ristiinfektio
- Iatrogeeninen sairaus
- Terveydenhuoltoon liittyvä keuhkokuume
- Keuhkokuume
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Suojaavat aineet
- Keuhkoputkia laajentavat aineet
- Astmaattiset aineet
- Hengityselinten aineet
- Antioksidantit
- Free Radical Scavengers
- Endoteelista riippuvat rentouttavat tekijät
- Kaasunlähettimet
- Typpioksidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- RECORD Pilot
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Huijaushoito
-
Northstar NeuroscienceLopetettuMasennushäiriö | MasennusYhdysvallat
-
University of California, San FranciscoUniversity of California, DavisValmis
-
The Cleveland ClinicTwin HealthAktiivinen, ei rekrytointi
-
RANDUniversity of California, Los Angeles; Bill and Melinda Gates Foundation; Pathfinder...ValmisPerhesuunnittelupalvelutYhdysvallat
-
Gala Therapeutics, Inc.Valmis
-
Advanced Bariatric TechnologyNAMSAEi vielä rekrytointiaYlipaino ja lihavuus
-
Stanford UniversityValmisKehitysvamma | Puheen viive | KielihäiriöYhdysvallat
-
National Jewish HealthNovartis Pharmaceuticals; Akili Interactive Labs, Inc.TuntematonLupus erythematosus, systeeminenYhdysvallat
-
Ellman InternationalValmis
-
Yair Bar-HaimGeha Mental Health CenterValmisSosiaalinen ahdistuneisuushäiriöIsrael