Lorlatinib Plus Paikallinen Konsolidaatiohoito ALK-positiivisessa Edistyneessä Ei-Pienisoluisessa Keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu diagnoosi vaiheen IV NSCLC:sta (tai toistuva NSCLC, joka ei ole ehdokas lopulliseen multimodaaliseen hoitoon)
2. Dokumentoitu ALK-uudelleenjärjestely, joka on havaittu: (1) FISH, (2) IHC, (3) kudos-NGS tai (4) cfDNA-NGS
3. Potilaat voidaan rekrytoida (a) TKI-kokemattomina tai (b) ensimmäisen linjan lorlatiinihoidon jälkeen/tai sen aikana 12 viikon ajan ilman taudin etenemistä tai (c) ensimmäisen linjan alektiniibi-, brigatiniibi- tai ensartiniibihoidon aikana ≤4 viikkoa ilman taudin etenemistä; näiden potilaiden on vaihdettava lorlatiiniin.
4. Paikallisen konsolidointihoidon ehdokas hoitavan lääkärin mielipiteen mukaan.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–2
6. Miehet tai naiset ≥ 18 vuotta. Koska lorlatiinin annostelu- tai haittatapahtumatietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla alle 18-vuotiailla potilailla yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, lapset suljetaan tästä tutkimuksesta pois.

7. Riittävät elimen toimintaan liittyvät laboratorioarvot, jotka määritellään seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l tai vähintään 1000/mm³. Verihiutaleiden määrä vähintään 75 000/mm³ tai vähintään 75 × 10⁹/l
   2. Hemoglobiini (Hb) vähintään 9 g/dl (tai 5,69 mmol/l) alkuarvona
   3. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) tai ≥ 45 ml/min kreatiniinin puhdistus potilaille, joiden kreatiniinitasot ovat > 1,5 × laitoksen ULN
   4. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai suora bilirubiini ≤ ULN potilaille, joiden kokonaisbilirubiinitasot ovat > 1,5 × ULN
   5. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN, paitsi maksan etäpesäkkeiden potilailla, joiden ALT- ja AST-tasojen tulisi olla ≤ 5 × ULN
   6. International Normalized Ratio (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas ole antikoagulanttihoidossa, jos PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisella hoitoalueella
   7. Aktivoitu PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas ole antikoagulanttihoidossa, jos PT tai PTT on antikoagulantin käyttötarkoituksen mukaisella hoitoalueella
8. Lastensynnyttämiskykyisten naispotilaiden on oltava negatiivinen raskaustesti seulontavaiheessa.

9. Naispotilaat, jotka:

   1. Ovat menopaussissa vähintään 1 vuoden ajan ennen seulontakäyntiä, TAI
   2. Ovat kirurgisesti sterilisoituja, TAI
   3. Jos he ovat lastensynnyttämiskykyisiä, suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamishetkestä lähtien 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai suostuvat täysin pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä. Lorlatiinin vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska tyrosiinikinaasin estäjät sekä muut tässä tutkimuksessa käytetyt lääkeaineet tiedetään olevan teratogeenisia, lastensynnyttämiskykyisten naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai mekaanista ehkäisyä; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan. (Katso Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisesta (mahdollisesti jo 8-vuotiaana) 55 vuoden ikään, ellei potilaalla ole soveltuvaa sulkevaa tekijää, joka voi olla yksi seuraavista:
   1. Menopaussi (ei kuukautisia ≥ 12 peräkkäistä kuukautta).
   2. Anamneesissa kohdunpoisto tai kaksipuolinen munasarjojen ja munatorvien poisto.
   3. Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol menopaussialueella, jotka ovat saaneet kokovarvasäteilyhoitoa).
   4. Anamneesissa kaksipuolinen munatorvien sitominen tai muu kirurginen sterilisaatiotoimenpide.
   5. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, ruiske, implantti, ihon läpi imeytyvä laastari, emätinrengas), kohdun sisäinen ehkäisylaite (IUD), munatorvien sitominen tai kohdunpoisto, potilas/kumppani vasektomian jälkeen, implantoitavat tai ruiskutettavat ehkäisymenetelmät sekä kondomit yhdessä siemennesteen tappajan kanssa.

   Seksuaalisen aktiivisuudesta pidättäytyminen koko tutkimuksen ja lääkkeen peseytymisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin määräajoin tapahtuva pidättyvyys, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalelle lääkärilleen.

10. Miespotilaat, jopa kirurgisesti sterilisoituna (esim. vasektomian jälkeen), jotka:

    1. Suostuvat käyttämään tehokasta mekaanista ehkäisyä koko tutkimushoidon ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, tai
    2. Suostuvat täysin pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä
    3. Tässä pöytäkirjassa hoidettujen tai rekrytoitujen miesten on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta lorlatiinihoidon päätyttyä.

11. Normaali QT-väli seulonta-EKG-arvioinnissa, määriteltynä korjatun (Fridericia) QT-välin (QTcF) olevan

    ≤450 millisekuntia (ms) miehillä tai ≤470 ms naisilla.

12. Vapaaehtoinen suostumus antamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus sekä halukkuus ja kyky noudattaa kaikkia pöytäkirjan osia.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.

Sulkeutumiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan tästä tutkimuksesta pois:

1. On diagnosoitu toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain NSCLC:n lisäksi, paitsi riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä; lopullisesti hoidettu ei-metastasoiva eturauhassyöpä; tai potilaat, joilla on toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain ja joilla on vähintään 2 vuotta kulunut radikaalin hoidon ja mahdollisen adjuvanttihoidon päätyttyä toiselle primaariselle pahanlaatuiselle kasvaimelle.
2. Aiemmin saanut mitä tahansa TKI-hoitoa, mukaan lukien ALK-kohdennettuja TKI:ita. Huomio: käynnissä oleva ensimmäisen linjan alektiniibi-, brigatiniibi-, lorlatiini- ja ensartiniibikäyttö, kuten sisällyttämiskriteereissä määritelty, on sallittu.
3. Aiemmin saanut enemmän kuin 1 sykliä kemoterapiaa +/- immunoterapiaa paikallisesti edenneelle tai metastasoivalle taudille.
4. Oireellinen CNS-metastaasi. Oireetonta CNS-sairautta, joka vaatii kortikosteroidien annoksen nostamista 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista, ei myöskään sallita.

5. On nykyisessä selkäydinpuristuksessa (oireellinen tai oireeton ja havaittu radiografisella kuvantamisella).

   Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen tauti ja joilla ei ole selkäydinpuristusta, ovat sallittuja.

6. Keuhkojen interstitiaalisen sairauden, lääkeaineiden aiheuttaman keuhkokuumeen tai säteilykeuhkokuumeen läsnäolo seulonnassa.
7. On tunnettu tai epäilty yliherkkyys lorlatiinille tai sen apuaineille.
8. On imeytymishäiriöoireyhtymä tai muu ruoansulatuskanavan (GI) sairaus tai tila, joka voisi vaikuttaa tutkimuslääkkeen suun kautta tapahtuvaan imeytymiseen.
9. On hallitsematon verenpaine. Potilailla, joilla on nykyisen käytännön mukainen verenpainetauti, tulisi olla hoidossa tutkimukseen osallistuessa verenpaineen hallitsemiseksi.
10. Saanut sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista, paitsi stereotaktinen radiosurgery (SRS) tai stereotaktinen kehon sädehoito.
11. Tehty suurempi leikkaus 30 päivän kuluessa ennen osallistumista. Pienet kirurgiset toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen tai minimaalisesti invasiiviset biopsiat, ovat sallittuja.
12. On merkittävä, hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonitauti, erityisesti sisältäen, mutta ei rajoittuen seuraaviin: a) Sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista. b) Epästabiili angina 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista. c) New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista. d) Anamneesissa kliinisesti merkittävä eteisarytmia (mukaan lukien kliinisesti merkittävä bradyarytmia), hoitavan lääkärin määrittelemänä. e) Mikä tahansa anamneesissa kliinisesti merkittävä kammioarytmia.
13. Saanut aivoverenkiertohäiriön 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. On meneillään oleva tai aktiivinen infektio, mukaan lukien tarve laskimonsisäisille antibiooteille.
15. Potilaiden ei tulisi saada muita syöpälääkkeitä (esim. kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista hoitoa ja/tai hormonihoitoa paitsi korvaavaa tai ruokahalun stimuloivaa) tämän tutkimuksen hoidon aikana.
16. Anamneesissa allergisia reaktioita, jotka on liitetty lorlatiinin kaltaisiin kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin.
17. On tunnettu anamneesi ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektio. Testausta ei vaadita, jos anamneesissa ei ole tällaista.
18. Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta pois, koska lorlatiini on tyrosiinikinaasin estäjä, jolla on mahdollisuus teratogeenisiin tai aborttia aiheuttaviin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen riski haittatapahtumiin äidin lorlatiinihoidon seurauksena, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan lorlatiinilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä lääkeaineita –