Lorlatinib Mais Terapia de Consolidação Local em Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas Avançado ALK Positivo

Critérios de Inclusão:

Os sujeitos devem cumprir todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC estádio IV (ou NSCLC recorrente não candidato a terapia multimodal definitiva)
2. Rearranjo ALK documentado detetado por: (1) FISH, (2) IHC, (3) NGS em tecido, ou (4) NGS em cfDNA
3. Os sujeitos podem ser inscritos como (a) naïve a TKI ou (b) após/durante 12 semanas de tratamento de primeira linha com lorlatinibe sem progressão da doença ou (c) ≤4 semanas de tratamento de primeira linha com alectinibe, brigatinibe ou ensartinibe sem progressão da doença; esses doentes devem ser mudados para lorlatinibe.
4. Candidato a terapia de consolidação local na opinião do médico tratante.
5. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
6. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos. Como não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de lorlatinibe em combinação com outros agentes em doentes <18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo.

7. Valores laboratoriais de função orgânica adequada, definidos como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 x 10⁹/L ou pelo menos 1000/mm³. Contagem de plaquetas pelo menos 75.000/mm³ ou pelo menos 75 x 10⁹/L
   2. Hemoglobina (Hb) pelo menos 9 g/dL (ou 5.69 mmol/L) na linha de base
   3. Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN ou ≥ 45mL/minuto de depuração de creatinina para sujeitos com níveis de creatinina > 1.5 × o LSN institucional
   4. Bilirrubina total sérica menor ou igual a ≤ 1.5 × LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para sujeitos com níveis de bilirrubina total > 1.5 × LSN
   5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × LSN, exceto para sujeitos com metástases hepáticas para quem ALT e AST devem ser ≤ 5× LSN
   6. Razão Internacional Normalizada (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × LSN, a menos que o sujeito esteja a receber terapia anticoagulante, se o PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) estiver dentro da faixa terapêutica de uso pretendido dos anticoagulantes
   7. Tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ≤ 1.5 × LSN, a menos que o sujeito esteja a receber terapia anticoagulante, se o PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica de uso pretendido do anticoagulante
8. As doentes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez negativo documentado no momento do rastreio.

9. Doentes do sexo feminino que:

   1. Estejam na menopausa há pelo menos 1 ano antes da visita de rastreio, OU
   2. Sejam cirurgicamente estéreis, OU
   3. Se tiverem potencial de engravidar, concordem em usar um método de contraceção altamente eficaz desde a assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordem em abster-se completamente de relações heterossexuais. Os efeitos do lorlatinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da tirosina quinase, bem como outros agentes terapêuticos usados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres com potencial de engravidar e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez, Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:
   1. Pós-menopausa (sem menstruação em ≥ 12 meses consecutivos).
   2. Antecedentes de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   3. Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
   4. Antecedentes de laqueadura tubar bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
   5. Os métodos aprovados de contraceção são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueadura tubar ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida.

   Não ter atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de washout do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da retirada não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.

10. Doentes do sexo masculino, mesmo que cirurgicamente esterilizados (ou seja, estado pós-vasectomia), que:

    1. Concordem em praticar contraceção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
    2. Concordem em abster-se completamente de relações heterossexuais
    3. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de lorlatinibe.

11. Ter intervalo QT normal na avaliação de ECG de rastreio, definido como intervalo QT corrigido (Fridericia) (QTcF) de

    ≤450 milissegundos (mseg) em homens ou ≤470 mseg em mulheres.

12. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e vontade e capacidade de cumprir todos os aspetos do protocolo.
13. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

Os sujeitos que cumprirem qualquer dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

1. Terem sido diagnosticados com outra neoplasia primária além do NSCLC, exceto cancro de pele não melanoma adequadamente tratado ou cancro cervical in situ; cancro da próstata não metastático definitivamente tratado; ou doentes com outra neoplasia primária que tenham decorrido pelo menos 2 anos desde a conclusão do tratamento radical e da terapia adjuvante, se aplicável, da outra neoplasia primária.
2. Terem recebido qualquer TKI anterior, incluindo TKIs dirigidos ao ALK. Nota: o uso em curso de primeira linha de alectinibe, brigatinibe, lorlatinibe e ensartinibe conforme especificado nos Critérios de Inclusão é permitido.
3. Terem recebido mais de 1 ciclo de quimioterapia +/- imunoterapia para doença localmente avançada ou metastática.
4. Metástase sintomática do SNC. Doença assintomática do SNC que exija aumento da dose de corticosteroides dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo também não é permitida.

5. Ter compressão medular atual (sintomática ou assintomática e detetada por imagiologia radiográfica).

   Doentes com doença leptomeníngea e sem compressão medular são permitidos.

6. A presença de doença intersticial pulmonar, pneumonite relacionada com medicamentos ou pneumonite por radiação no rastreio.
7. Ter hipersensibilidade conhecida ou suspeita a lorlatinibe ou aos seus excipientes.
8. Ter síndrome de má absorção ou outra doença ou condição gastrointestinal (GI) que possa afetar a absorção oral do medicamento do estudo.
9. Ter hipertensão não controlada. Doentes com hipertensão conforme definido pela prática padrão atual devem estar sob tratamento na entrada no estudo para controlar a pressão arterial.
10. Ter recebido radioterapia dentro de 14 dias antes da randomização, exceto radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou radioterapia corporal estereotáxica.
11. Ter tido cirurgia maior dentro de 30 dias da inscrição. Procedimentos cirúrgicos menores, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.
12. Ter doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, especificamente incluindo, mas não se limitando ao seguinte: a) Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição. b) Angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição. c) Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association dentro de 6 meses antes da inscrição. d) Antecedentes de arritmia auricular clinicamente significativa (incluindo bradiarritmia clinicamente significativa), conforme determinado pelo médico tratante. e) Qualquer antecedente de arritmia ventricular clinicamente significativa.
13. Ter tido um acidente cerebrovascular dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Ter uma infeção em curso ou ativa, incluindo a necessidade de antibióticos intravenosos.
15. Os sujeitos não devem receber outros agentes antineoplásicos (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica e/ou terapia hormonal que não seja para reposição ou estimulante do apetite) durante o tratamento neste estudo.
16. Antecedentes de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao lorlatinibe.
17. Ter um histórico conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). O teste não é necessário na ausência de histórico.
18. Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o lorlatinibe é um inibidor da tirosina quinase com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés amamentados secundário ao tratamento da mãe com lorlatinibe, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com lorlatinibe. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes usados neste estudo -