Lorlatinib plus lokale Konsolidierungstherapie bei ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines NSCLC im Stadium IV (oder rezidivierender NSCLC, der nicht für eine definitive multimodale Therapie infrage kommt)
2. Dokumentierte ALK-Rearrangierung nachgewiesen durch: (1) FISH, (2) IHC, (3) Gewebe-NGS oder (4) cfDNA-NGS
3. Probanden können aufgenommen werden als (a) TKI-naiv oder (b) nach/während 12 Wochen Erstlinien-Lorlatinib-Behandlung ohne Krankheitsprogress oder (c) ≤4 Wochen Erstlinien-Alectinib-, Brigatinib- oder Ensartinib-Behandlung ohne Krankheitsprogress; diese Patienten müssen auf Lorlatinib umgestellt werden.
4. Aus Sicht des behandelnden Arztes Kandidat für eine lokale Konsolidierungstherapie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 bis 2
6. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschte Ereignisdaten zur Verwendung von Lorlatinib in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei Patienten <18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

7. Ausreichende Organfunktionslaborwerte, definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L oder mindestens 1000/mm³. Thrombozytenzahl mindestens 75.000/mm³ oder mindestens 75 × 10⁹/L
   2. Hämoglobin (Hb) mindestens 9 g/dL (oder 5,69 mmol/L) zum Ausgangszeitpunkt
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder ≥ 45 mL/min Kreatinin-Clearance für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 × der institutionellen ULN
   4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, außer für Probanden mit Lebermetastasen, bei denen ALT und AST ≤ 5 × ULN sein sollten
   6. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie, wenn PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Antikoagulanzienverwendung liegt
   7. Aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie, wenn PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Antikoagulanzienverwendung liegt
8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest dokumentiert haben.

9. Weibliche Patienten, die:

   1. Mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal sind, ODER
   2. Chirurgisch steril sind, ODER
   3. Wenn sie gebärfähig sind, zustimmen, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr vollständig zu verzichten. Die Auswirkungen von Lorlatinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinase-Inhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbeurteilungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab einem Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Patientin weist einen ausschließenden Faktor auf, der einer der folgenden sein kann:
   1. Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   2. Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
   3. Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
   4. Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
   5. Genehmigte Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid.

   Während der gesamten Studiendauer und der Auswaschphase auf sexuelle Aktivität zu verzichten, ist eine akzeptable Praxis; periodische Enthaltsamkeit, die Kalendermethode und der Coitus interruptus sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht auf eine Schwangerschaft haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.

10. Männliche Patienten, auch wenn chirurgisch sterilisiert (z.B. Zustand nach Vasektomie), die:

    1. Während der gesamten Studienbehandlungsdauer und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer wirksamen Barrieremethode der Verhütung zustimmen, ODER
    2. Dem vollständigen Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zustimmen
    3. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütung vor der Studie, während der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Lorlatinib-Verabreichung zustimmen.

11. Normales QT-Intervall im Screening-EKG, definiert als korrigiertes QT-Intervall (Fridericia) (QTcF) von

    ≤450 Millisekunden (ms) bei Männern oder ≤470 ms bei Frauen.

12. Freiwillige Zustimmung zur Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung sowie Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
13. Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung eines schriftlichen Einwilligungsdokuments.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

1. Diagnose eines anderen Primärtumors als NSCLC, außer adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Cervixcarcinoma in situ; definitiv behandeltem nicht-metastasiertem Prostatakarzinom; oder Patienten mit einem anderen Primärtumor, bei denen seit Abschluss der radikalen Behandlung und ggf. adjuvanten Therapie des anderen Primärtumors mindestens 2 Jahre vergangen sind.
2. Frühere Behandlung mit einem TKI, einschließlich ALK-gerichteter TKIs. Hinweis: Laufende Erstlinien-Anwendung von Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib und Ensartinib gemäß den Einschlusskriterien ist erlaubt.
3. Früherer Erhalt von mehr als 1 Zyklus Chemotherapie +/- Immuntherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.
4. Symptomatische ZNS-Metastasen. Asymptomatische ZNS-Erkrankung, die innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erfordert, ist ebenfalls nicht erlaubt.

5. Vorliegen einer aktuellen Rückenmarkskompression (symptomatisch oder asymptomatisch und durch bildgebende Verfahren nachgewiesen).

   Patienten mit Leptomeningeosis und ohne Rückenmarkskompression sind erlaubt.

6. Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung, medikamentös bedingten Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis beim Screening.
7. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib oder seine Hilfsstoffe.
8. Malabsorptionssyndrom oder andere gastrointestinale (GI) Erkrankungen oder Zustände, die die orale Absorption des Studienmedikaments beeinflussen könnten.
9. Unkontrollierte Hypertonie. Patienten mit Hypertonie gemäß aktueller Praxisstandards sollten bei Studienbeginn unter Behandlung stehen, um den Blutdruck zu kontrollieren.
10. Erhalt von Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung, außer stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder stereotaktischer Körperbestrahlung.
11. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme. Kleinere chirurgische Eingriffe wie Katheterplatzierung oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.
12. Signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. b) Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. c) New York Heart Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. d) Anamnese klinisch signifikanter atrialer Arrhythmie (einschließlich klinisch signifikanter Bradykardie), nach Einschätzung des behandelnden Arztes. e) Jede Anamnese klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie.
13. Zerebrovaskulärer Insult innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Laufende oder aktive Infektion, einschließlich der Notwendigkeit intravenöser Antibiotika.
15. Probanden sollten während der Behandlung in dieser Studie keine anderen Antikrebsmittel (z.B. Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie und/oder Hormontherapie außer Substitution oder Appetitanreger) erhalten.
16. Anamnese allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Lorlatinib.
17. Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion. Ein Test ist ohne entsprechende Anamnese nicht erforderlich.
18. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lorlatinib ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen ist. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Lorlatinib besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Lorlatinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten -