Lorlatinib Plus Lokális Konszolidációs Terápia ALK-Pozitív Haladó Nem Kissejtes Tüdőrákban

Bevonási kritériumok:

A vizsgálatba történő bevonáshoz a betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak:

1. Hisztológiai vagy citológiai igazolással rendelkező IV. stádiumú NSCLC diagnózis (vagy recidiváló NSCLC, amely nem jelölt a definitív multimodális terápiára)
2. Dokumentált ALK-átrendeződés, amelyet a következő módszerekkel mutattak ki: (1) FISH, (2) IHC, (3) szöveti NGS vagy (4) cfDNA NGS
3. A betegek a következők szerint vehetők fel: (a) TKI-naívként, (b) első vonalbeli lorlatinib kezelés alatt vagy után 12 héten belül, betegségprogresszió nélkül, vagy (c) első vonalbeli alectinib, brigatinib vagy ensartinib kezelés alatt 4 héten belül, betegségprogresszió nélkül; ezeknek a betegeknek lorlatinibre kell váltaniuk.
4. A kezelőorvos véleménye szerint jelölt lokális konszolidációs terápiára.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0-2
6. Férfiak vagy nők ≥ 18 évesek. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a lorlatinib más szerekhez való kombinálásáról 18 év alatti betegeknél, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.

7. Adekvát szervfunkció laboratóriumi értékek, amelyek a következők:

   1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L vagy legalább 1000/mm³. Trombocitaszám legalább 75 000/mm³ vagy legalább 75 × 10⁹/L
   2. Hemoglobin (Hb) alapvonalon legalább 9 g/dL (vagy 5,69 mmol/L)
   3. Szerum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy ≥ 45 mL/perc kreatinin clearance azon betegeknél, aknél a kreatininszint > 1,5 × az intézményi ULN
   4. Szerum teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN vagy direkt bilirubin ≤ ULN azon betegeknél, aknél a teljes bilirubinszint > 1,5 × ULN
   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN, kivéve a májáttéttel rendelkező betegeket, aknél az ALT és AST ≤ 5 × ULN legyen
   6. Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns terápiát kap, feltéve, hogy a PT vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok terápiás tartományában van
   7. Activated PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns terápiát kap, feltéve, hogy a PT vagy PTT az antikoaguláns terápiás tartományában van
8. A gyermekvállalásra képes női betegeknek negatív terhességi tesztet kell igazolniuk a szűrés során.

9. Női betegek, akik:

   1. Legalább 1 éve menopauszban vannak a szűrési látogatás előtt, VAGY
   2. Sebészi úton sterilizáltak, VAGY
   3. Ha gyermekvállalásra képesek, vállalják, hogy a tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásától kezdve a vizsgálati szer utolsó adagját követő 4 hónapig hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, vagy teljesen tartózkodnak a heteroszexuális közösüléstől. A lorlatinib hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt, és mivel a tirozin-kináz gátlók, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogén hatásúak, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; tartózkodás) kell alkalmazniuk a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálati részvétel alatt. (Lásd: Terhességi értékelési irányelv MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114). Ez minden női beteget magában foglal, a menstruáció kezdetétől (akár 8 éves kortól) 55 éves korig, kivéve, ha a betegnek van valamelyik kizáró tényezője, amely a következő lehet:
   1. Menopausza (nincs menstruáció ≥ 12 egymást követő hónapban).
   2. Hysterectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézise.
   3. Petefészek-elégtelenség (Folliculus Stimuláló Hormon és Esztradiol menopauszális tartományban, akik teljes medencei sugárterápiát kaptak).
   4. Kétoldali tubalis ligatio vagy más sebészi sterilizációs eljárás anamnézise.
   5. A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletta, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelyi gyűrű), Intrauterin eszköz (IUD), Tubalis ligatio vagy hysterectomia, Beteg/Partner vazectomia utáni állapot, Implantálható vagy injektálható fogamzásgátlók, és óvszer plusz spermicid.

   A vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszer kimosási periódusa alatti szexuális aktívság mellőzése elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus tartózkodás, a ritmus módszer és a kihúzásos módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.

10. Férfi betegek, még akkor is, ha sebészi úton sterilizáltak (pl. vazectomia utáni állapot), akik:

    1. Vállalják, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálati szer utolsó adagját követő 4 hónapig hatékony barrier fogamzásgátlást alkalmaznak, vagy
    2. Vállalják, hogy teljesen tartózkodnak a heteroszexuális közösüléstől
    3. Az ezen protokoll szerint kezelt vagy felvett férfiaknak is megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat előtt, a vizsgálati részvétel alatt és a lorlatinib adásának befejezése után 4 hónapig.

11. Normál QT intervallum a szűrési EKG értékelésén, amelyet a korrigált (Fridericia) QT intervallum (QTcF) ≤450 milliszekundum (msec) férfiaknál vagy ≤470 msec nőknél definiál.

12. Önkéntes beleegyezés írásbeli tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírására, valamint hajlandóság és képesség a protokoll minden aspektusának betartására.
13. Képesség a megértésre és hajlandóság az írásbeli tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

A betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, ki lesznek zárva ebből a vizsgálatból:

1. Más primer malignitással diagnosztizáltak, mint NSCLC, kivéve megfelelően kezelt nem melanóma bőrrákot vagy in situ méhnyakrákot; definitíven kezelt nem-metasztatikus prosztatarákot; vagy olyan betegeket, akiknél más primer malignitás esetén legalább 2 év telt el a radikális kezelés és az adjuváns terápia (ha volt) befejezése óta.
2. Korábban bármilyen TKI-t kapott, beleértve az ALK-célzott TKI-kat. Megjegyzés: a Bevonási kritériumokban meghatározott folyamatban lévő első vonalbeli alectinib, brigatinib, lorlatinib és ensartinib használat megengedett.
3. Korábban több mint 1 ciklus kemoterápiát +/- immunterápiát kapott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre.
4. Tünetes CNS áttét. Az aszimptomatikus CNS betegség, amely kortikoszteroid adag növelését igényli a vizsgálati felvétel előtt 7 napon belül, szintén nem megengedett.

5. Jelenlegi gerincvelő-kompresszióval rendelkezik (tünetes vagy aszimptomatikus és radiográfiás képalkotással észlelhető). A leptomeningealis betegséggel rendelkező, de gerincvelő-kompresszió nélküli betegek megengedettek.

6. Tüdőintersticiális betegség, gyógyszerrel összefüggő pneumonitis vagy sugárkezeléses pneumonitis jelenléte a szűrés során.
7. Ismert vagy gyanított lorlatinib vagy annak excipiensei iránti érzékenységgel rendelkezik.
8. Malabszorpciós szindróma vagy más gastrointestinalis (GI) betegség vagy állapot, amely befolyásolhatja a vizsgálati szer orális felszívódását.
9. Kontrollálatlan hypertoniával rendelkezik. A jelenlegi gyakorlat szerint hypertoniával definiált betegeknek kezelés alatt kell lenniük a vizsgálatba való belépéskor a vérnyomás kontrollálása érdekében.
10. Sugárterápiát kapott a randomizáció előtt 14 napon belül, kivéve sztereotaxiás radiosurgery (SRS) vagy sztereotaxiás testi sugárterápiát.
11. Nagyobb sebészeti beavatkozás volt a felvétel előtt 30 napon belül. Kisebb sebészeti eljárások, mint katéter elhelyezés vagy minimálisan invazív biopsziák, megengedettek.
12. Jelentős, kontrollálatlan vagy aktív kardiovaszkuláris betegséggel rendelkezik, konkrétan beleértve, de nem korlátozva a következőkre: a) Myocardialis infarctus a felvétel előtt 6 hónapon belül. b) Instabil angina pectoris a felvétel előtt 6 hónapon belül. c) New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a felvétel előtt 6 hónapon belül. d) Klinikailag jelentős pitvari aritmia anamnézise (beleértve a klinikailag jelentős bradyarrhythmiát), a kezelőorvos megítélése szerint. e) Bármilyen klinikailag jelentős kamrai aritmia anamnézise.
13. Cerebrovascularis accidentus történt a vizsgálati szer első adagja előtt 6 hónapon belül.
14. Folyamatban lévő vagy aktív fertőzéssel rendelkezik, beleértve az intravénás antibiotikumok igényét.
15. A betegek nem kaphatnak más antirákos szereket (pl. kemoterápiát, immunterápiát, biológiai terápiát és/vagy hormonterápiát, kivéve pótlásra vagy étvágygerjesztésre) a vizsgálati kezelés alatt.
16. Lorlatinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre vonatkozó allergias reakciók anamnézise.
17. Ismert anamnézise van az emberi immunhiány vírus (HIV) fertőzésnek. Tesztelés nem szükséges anamnézis hiányában.
18. A terhes nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, mert a lorlatinib tirozin-kináz gátló, amely teratogén vagy abortív hatással lehet. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázat van az anya lorlatinib kezelése miatti mellékhatásokra a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát lorlatinibbel kezelik. Ezek a potenciális kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak –