Lorlatynib w połączeniu z miejscową terapią konsolidacyjną w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca z dodatnim wynikiem ALK

Kryteria włączenia:

Pacjenci muszą spełnić wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni do tego badania:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w stadium IV (lub nawrotowego NSCLC niekwalifikującego się do radykalnej terapii wielomodalnej)
2. Udokumentowana rearanżacja ALK wykryta za pomocą: (1) FISH, (2) IHC, (3) sekwencjonowania następnej generacji (NGS) z tkanki lub (4) NGS z wolnego DNA (cfDNA)
3. Pacjenci mogą zostać włączeni jako: (a) osoby naiwne wobec TKI, (b) po/w trakcie 12 tygodni leczenia lorlatynibem w pierwszej linii bez progresji choroby lub (c) w ciągu ≤4 tygodni leczenia alektynibem, brigatynibem lub ensartynibem w pierwszej linii bez progresji choroby – ci pacjenci muszą zostać przełączeni na lorlatynib.
4. Kandydat do miejscowej terapii konsolidacyjnej w opinii lekarza prowadzącego.
5. Ogólny stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie od 0 do 2
6. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
   Ponieważ obecnie brakuje danych dotyczących dawkowania lub działań niepożądanych stosowania lorlatynibu w skojarzeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania.

7. Prawidłowe wartości laboratoryjne funkcji narządów, zdefiniowane jako:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L lub co najmniej 1000/mm³. Liczba płytek krwi co najmniej 75 000/mm³ lub co najmniej 75 x 10⁹/L
   2. Hemoglobina (Hb) co najmniej 9 g/dL (lub 5,69 mmol/L) w punkcie wyjściowym
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × instytucjonalnej GGN
   4. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny > 1,5 × GGN
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, dla których ALT i AST powinny wynosić ≤ 5 × GGN
   6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, jeśli PT lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
   7. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany negatywny test ciążowy w czasie badania przesiewowego.

9. Kobiety, które:

   1. Są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 1 roku przed wizytą przesiewową, LUB
   2. Są chirurgicznie sterylne, LUB
   3. Jeśli są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 4 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego lub wyrażają zgodę na całkowitą abstynencję od stosunków heteroseksualnych. Wpływ lorlatynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany.
      Z tego powodu oraz ponieważ inhibitory kinazy tyrozynowej, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez czas jego trwania.
      (Patrz: Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
      Obejmuje to wszystkie pacjentki płci żeńskiej, od wystąpienia miesiączki (nawet od 8. roku życia) do 55. roku życia, chyba że pacjentka prezentuje odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:
   1. Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).
   2. Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
   3. Niewydolność jajników (stężenie hormonu folikulotropowego i estradiolu w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
   4. Wywiad obustronnej podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
   5. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (np. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjent/partner po wazektomii, implantowane lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze.

   Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.
   Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

10. Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli są chirurgicznie wysterylizowani (tj. po wazektomii), którzy:

    1. Wyrażają zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej przez cały okres leczenia badawczego i do 4 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego, LUB
    2. Wyrażają zgodę na całkowitą abstynencję od stosunków heteroseksualnych
    3. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez czas jego trwania oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania lorlatynibu.

11. Mają prawidłowy odstęp QT w badaniu EKG przesiewowym, zdefiniowany jako skorygowany (Fridericia) odstęp QT (QTcF) ≤450 milisekund (ms) u mężczyzn lub ≤470 ms u kobiet.

12. Dobrowolna zgoda na udzielenie pisemnej świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.
13. Zdolność do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z tego badania:

1. Zdiagnozowano u nich inny pierwotny nowotwór złośliwy niż NSCLC, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak lub raka szyjki macicy in situ; radykalnie leczonego nienaciekającego raka prostaty; lub pacjentów z innym pierwotnym nowotworem złośliwym, u których minęło co najmniej 2 lata od zakończenia radykalnego leczenia i ewentualnej terapii adjuwantowej innego pierwotnego nowotworu.
2. Wcześniej otrzymywali jakikolwiek inhibitor TKI, w tym inhibitory TKI ukierunkowane na ALK.
   Uwaga: dozwolone jest kontynuowanie stosowania w pierwszej linii alektynibu, brigatynibu, lorlatynibu i ensartynibu, zgodnie z określeniem w kryteriach włączenia.
3. Wcześniej otrzymali więcej niż 1 cykl chemioterapii +/- immunoterapii z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej.
4. Objawowe przerzuty do OUN.
   Niedozwolone jest również bezobjawowe zajęcie OUN wymagające zwiększenia dawki kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.

5. Mają aktualny ucisk na rdzeń kręgowy (objawowy lub bezobjawowy, wykryty w badaniach obrazowych).

   Dopuszcza się pacjentów z zajęciem opon miękkich bez ucisku na rdzeń.

6. Obecność śródmiąższowej choroby płuc, polekowego zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym.
7. Mają znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na lorlatynib lub jego składniki pomocnicze.
8. Mają zespół złego wchłaniania lub inne schorzenie lub stan przewodu pokarmowego, który mógłby wpłynąć na wchłanianie doustne leku badawczego.
9. Mają niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
   Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, zgodnie z definicją aktualnego standardu praktyki, powinni być leczeni w momencie włączenia do badania w celu kontroli ciśnienia krwi.
10. Otrzymali radioterapię w ciągu 14 dni przed randomizacją, z wyjątkiem stereotaktycznej radiochirurgii (SRS) lub stereotaktycznej radioterapii ciała.
11. Przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni od włączenia.
    Dopuszcza się drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak założenie cewnika lub małoinwazyjne biopsje.
12. Mają istotną, niekontrolowaną lub aktywną chorobę sercowo-naczyniową, w szczególności obejmującą, ale nie ograniczającą się do: a) zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
    b) niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
    c) niewydolności serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
    d) wywiadu klinicznie istotnej arytmii przedsionkowej (w tym klinicznie istotnej bradyarytmii), w ocenie lekarza prowadzącego.
    e) jakiegokolwiek wywiadu klinicznie istotnej arytmii komorowej.
13. Przebyli udar mózgu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego.
14. Mają trwającą lub aktywną infekcję, w tym wymagającą podawania antybiotyków dożylnie.
15. Pacjenci nie powinni otrzymywać innych leków przeciwnowotworowych (np. chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej i/lub terapii hormonalnej innej niż zastępcza lub stymulująca apetyt) podczas leczenia w tym badaniu.
16. Wywiad reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do lorlatynibu.
17. Mają znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
    Badanie nie jest wymagane przy braku wywiadu.
18. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ lorlatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym.
    Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, będących następstwem leczenia matki lorlatynibem, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona lorlatynibem.
    Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu –