Lorlatinib plus lokal konsolideringsterapi ved ALK-positiv fremskreden ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af stadium IV NSCLC (eller recidiverende NSCLC, der ikke er kandidat til definitiv multimodalitetsterapi)
2. Dokumenteret ALK-omarrangering påvist ved: (1) FISH, (2) IHC, (3) vævs-NGS eller (4) cfDNA-NGS
3. Deltagere kan inddrages som (a) TKI-naive eller (b) efter/under 12 ugers første-linje lorlatinib-behandling uden sygdomsprogression eller (c) ≤4 uger af første-linje alectinib-, brigatinib- eller ensartinib-behandling uden sygdomsprogression, disse patienter skal skiftes til lorlatinib.
4. Kandidat til lokal konsolideringsterapi efter den behandlende læges vurdering.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status på 0 til 2
6. Mænd eller kvinder ≥ 18 år. Da der ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af lorlatinib i kombination med andre midler hos patienter <18 år, udelukkes børn fra denne undersøgelse.

7. Tilstrækkelig organfunktionslaboratorieværdier, defineret som:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L eller mindst 1000/mm³. Trombocytantal mindst 75.000/mm³ eller mindst 75 x 10⁹/L
   2. Hæmoglobin (Hb) mindst 9 g/dL (eller 5,69 mmol/L) ved baseline
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller ≥ 45 mL/minut kreatinin-clearance for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 × den institutionelle ULN
   4. Serum totalt bilirubin mindre end eller lig med ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN
   5. Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN undtagen for deltagere med levermetastaser, hvor ALT og AST skal være ≤ 5× ULN
   6. International Normaliseret Ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN medmindre deltager modtager antikoaguleringsbehandling, hvis PT eller partiel tromboplastin tid (PTT) er inden for det terapeutiske interval for den tiltenkte brug af antikoagulantia
   7. Aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN medmindre deltager modtager antikoaguleringsbehandling, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tiltenkte brug af antikoagulantia
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest dokumenteret ved screenings tidspunkt.

9. Kvindelige patienter, der:

   1. Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder, accepterer at bruge en meget effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen, eller accepterer fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuel samleje. Virkningerne af lorlatinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi tyrosinkinasehæmmere samt andre terapeutiske midler brugt i denne prøve er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette omfatter alle kvindelige patienter, mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en anvendelig udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:
   1. Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder).
   2. Historie for hysterektomi eller bilateral salpingo-ovariektomi.
   3. Ovarialinsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausale niveauer, som har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).
   4. Historie for bilateral tubal ligation eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
   5. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, injektion, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Intrauterin spiral (IUD), Tubal ligation eller hysterektomi, Deltager/Partner efter vasektomi, Implantérbare eller injicerbare præventionsmidler, og kondomer plus spermiedræbende middel.

   Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og medicinudvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge med det samme.

10. Mandlige patienter, selv kirurgisk steriliseret (dvs. status efter vasektomi), der:

    1. Accepterer at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen, eller
    2. Accepterer fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuel samleje
    3. Mænd behandlet eller inddelt i denne protokol skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, i hele undersøgelsesperioden og 4 måneder efter afslutningen af lorlatinib-administration.

11. Har normal QT-interval ved screenings-ECG-evaluering, defineret som QT-interval korrigeret (Fridericia) (QTcF) på

    ≤450 millisekunder (ms) hos mænd eller ≤470 ms hos kvinder.

12. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og villighed og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra denne undersøgelse:

1. Har fået diagnosticeret en anden primær malignitet end NSCLC, undtagen adækvat behandlet ikke-melanom hudkræft eller cervikal cancer in situ; definitivt behandlet ikke-metastatisk prostatakræft; eller patienter med en anden primær malignitet, hvor der er gået mindst 2 år siden fuldførelsen af radikal behandling og adjuvans terapi, hvis nogen, af den anden primære malignitet.
2. Tidligere modtaget enhver tidligere TKI, inklusive ALK-målrettede TKIs. Bemærk: igangværende første-linje alectinib-, brigatinib-, lorlatinib- og ensartinib-brug som specificeret i inklusionskriterierne er tilladt.
3. Tidligere modtaget mere end 1 cyklus af kemoterapi +/- immunoterapi for lokal fremskreden eller metastatisk sygdom.
4. Symptomatisk CNS-metastase. Asymptomatisk CNS-sygdom, der kræver øget dosis af kortikosteroider inden for 7 dage før studiestart, er heller ikke tilladt.

5. Har nuværende spinalcordkompression (symptomatisk eller asymptomatisk og påvist ved radiografisk billeddannelse).

   Patienter med leptomeningeal sygdom og uden cordkompression er tilladt.

6. Tilstedeværelsen af pulmonal interstitiel sygdom, lægemiddelrelateret pneumonitis eller strålingspneumonitis ved screening.
7. Har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for lorlatinib eller dets hjælpestoffer.
8. Har malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal (GI) sygdom eller tilstand, der kunne påvirke oral absorption af undersøgelsesmedicinen.
9. Har ukontrolleret hypertension. Patienter med hypertension som defineret af nuværende standardpraksis skal være under behandling ved studiestart for at kontrollere blodtrykket.
10. Modtaget stråleterapi inden for 14 dage før randomisering undtagen for stereotaktisk radiokirurgi (SRS) eller stereotaktisk kropsstråleterapi.
11. Har gennemgået større kirurgi inden for 30 dage af inddeling. Mindre kirurgiske procedurer, såsom kateterplacering eller minimalt invasive biopsier, er tilladt.
12. Har signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inkluderet, men ikke begrænset til følgende: a) Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før inddeling. b) Ustabil angina inden for 6 måneder før inddeling. c) New York Heart Association Klasse III eller IV hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før inddeling. d) Historie for klinisk signifikant atrieflimren (inklusive klinisk signifikant bradyarytmi), som bestemt af den behandlende læge. e) Enhver historie for klinisk signifikant ventrikulær arytmi.
13. Har gennemgået et cerebrovaskulært uheld inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
14. Har en igangværende eller aktiv infektion, inklusive behov for intravenøse antibiotika.
15. Deltagere bør ikke modtage andre antikræftmidler (f.eks. kemoterapi, immunoterapi, biologisk terapi og/eller hormonterapi andet end til erstatning eller appetitstimulant) mens de er under behandling i denne undersøgelse.
16. Historie for allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lorlatinib.
17. Har en kendt historie for human immundefektvirus (HIV) infektion. Testning er ikke påkrævet i fravær af historie.
18. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi lorlatinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med lorlatinib, skal amning ophøre, hvis moderen behandles med lorlatinib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler brugt i denne undersøgelse -