Lorlatinib Plus Lokal Konsolideringsterapi Vid ALK-positiv Avancerad Icke-småcells Lungcancer

Inklusionskriterier:

Deltagarna måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av NSCLC i stadium IV (eller återkommande NSCLC som inte är en kandidat för definitiv multimodal terapi)
2. Dokumenterad ALK-omarrangering som detekterats med: (1) FISH, (2) IHC, (3) vävnads-NGS, eller (4) cfDNA-NGS
3. Deltagare kan rekryteras som (a) TKI-naiva eller (b) efter/under 12 veckors första linjens lorlatinibbehandling utan sjukdomsprogression eller (c) ≤4 veckors första linjens alectinib-, brigatinib- eller ensartinibbehandling utan sjukdomsprogression, dessa patienter måste bytas till lorlatinib.
4. Kandidat för lokal konsolideringsterapi enligt behandlande läkares bedömning.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 till 2
6. Män eller kvinnor ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns doserings- eller biverkningsdata för användning av lorlatinib i kombination med andra läkemedel hos patienter <18 år, exkluderas barn från denna studie.

7. Tillräckliga organfunktionslaboratorievärden, definierade som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.0 × 10⁹/L eller minst 1000/mm³. Trombocytantal minst 75 000/mm³ eller minst 75 × 10⁹/L
   2. Hemoglobin (Hb) minst 9 g/dL (eller 5.69 mmol/L) vid baslinje
   3. Serumkreatinin ≤ 1.5 × ULN eller ≥ 45 mL/minut kreatininclearance för deltagare med kreatininnivåer > 1.5 × institutionens ULN
   4. Serum totalt bilirubin mindre än eller lika med ≤ 1.5 × ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1.5 × ULN
   5. Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤ 2.5 × ULN utom för deltagare med levermetastaser för vilka ALT och AST bör vara ≤ 5× ULN
   6. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1.5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling om PT eller partiell tromboplastintid (PTT) är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia
   7. Aktiverad PTT (aPTT) ≤ 1.5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling om PT eller PTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia
8. Kvinnliga patienter med barnafödande förmåga måste ha ett negativt graviditetstest dokumenterat vid screeningtillfället.

9. Kvinnliga patienter som:

   1. Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   2. Är kirurgiskt sterila, ELLER
   3. Om de har barnafödande förmåga, går med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till 4 månader efter sista dosen av studieläkemedlet, eller går med på att helt avstå från heterosexuellt samlag. Effekterna av lorlatinib på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom tyrosinkinashämmare samt andra terapeutiska läkemedel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor med barnafödande förmåga och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärprevention; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studiedeltagandet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten har en tillämplig exkluderande faktor som kan vara en av följande:
   1. Postmenopausal (ingen menstruation under ≥ 12 på varandra följande månader).
   2. Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   3. Ovariell svikt (FSH och östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålning).
   4. Anamnes på bilateral tubarligering eller annan kirurgisk sterilisationsprocedur.
   5. Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginalring), intrauterin spiral (IUD), tubarligering eller hysterektomi, Patient/Partner post vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, samt kondomer plus spermicid.

   Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studiens och läkemedlets utsökningsperiod är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, säkerhetsperiodsmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla preventivmetoder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

10. Manliga patienter, även kirurgiskt sterila (dvs. status post vasektomi), som:

    1. Går med på att praktisera effektiv barriärprevention under hela studiebehandlingsperioden och till 4 månader efter sista dosen av studieläkemedlet, eller
    2. Går med på att helt avstå från heterosexuellt samlag
    3. Män som behandlas eller rekryteras till detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad lorlatinibadministration.

11. Har normalt QT-intervall vid screening EKG-utvärdering, definierat som korrigerat QT-intervall (Fridericia) (QTcF) på

    ≤450 millisekunder (ms) hos män eller ≤470 ms hos kvinnor.

12. Frivilligt samtycke att tillhandahålla skriftligt informerat samtycke och vilja och förmåga att följa alla aspekter av protokollet.
13. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från denna studie:

1. Har diagnosticerats med en annan primär malignitet än NSCLC, utom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller cervikal cancer in situ; definitivt behandlad icke-metastaserad prostatacancer; eller patienter med en annan primär malignitet där minst 2 år har förflutit sedan slutförd radikalbehandling och adjuvantbehandling, om tillämpligt, av den andra primära maligniteten.
2. Tidigare fått någon TKI-behandling, inklusive ALK-riktade TKI:er. Not: pågående första linjens alectinib-, brigatinib-, lorlatinib- och ensartinibanvändning som specificerats i inklusionskriterierna är tillåten.
3. Tidigare fått mer än 1 cykel av kemo- +/- immunoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.
4. Symptomatisk CNS-metastas. Asymptomatisk CNS-sjukdom som kräver ökad kortikosteroiddos inom 7 dagar före studieinträde är inte heller tillåten.

5. Har aktuell ryggmärgskompression (symptomatisk eller asymptomatisk och detekterad med radiografisk bildtagning).

   Patienter med leptomeningeal sjukdom och utan ryggmärgskompression är tillåtna.

6. Närvaro av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsrelaterad pneumonit eller strålepneumonit vid screening.
7. Har känd eller misstänkt överkänslighet mot lorlatinib eller dess hjälpämnen.
8. Har malabsorptionssyndrom eller annan gastrointestinal (GI) sjukdom eller tillstånd som kan påverka oral absorption av studieläkemedlet.
9. Har okontrollerad hypertoni. Patienter med hypertoni enligt nuvarande standardpraxis bör vara under behandling vid studieinträde för att kontrollera blodtrycket.
10. Fått strålbehandling inom 14 dagar före randomisering utom för stereotaktisk radiochirurgi (SRS) eller stereotaktisk kroppsstrålbehandling.
11. Genomgått större kirurgi inom 30 dagar från rekrytering. Mindre kirurgiska ingrepp, såsom kateterplacering eller minimalt invasiva biopsier, är tillåtna.
12. Har signifikant, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom, specifikt inkluderande men inte begränsat till följande: a) Myokardinfarkt inom 6 månader före rekrytering. b) Instabil angina inom 6 månader före rekrytering. c) New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt inom 6 månader före rekrytering. d) Anamnes på kliniskt signifikant förmaksarytmi (inklusive kliniskt signifikant bradyarytmi), som bedöms av behandlande läkare. e) Någon anamnes på kliniskt signifikant ventrikulär arytmi.
13. Haft cerebrovaskulär händelse inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet.
14. Har pågående eller aktiv infektion, inklusive behov av intravenösa antibiotika.
15. Deltagare bör inte få andra antikancerläkemedel (t.ex. kemo-, immuno-, biologisk terapi och/eller hormonterapi utom för substitution eller aptitstimulant) under behandling i denna studie.
16. Anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som lorlatinib.
17. Har känd anamnes på humant immunbristvirus (HIV)-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av anamnes.
18. Gravida kvinnor exkluderas från denna studie eftersom lorlatinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med lorlatinib, ska amning avbrytas om modern behandlas med lorlatinib. Dessa potentiella risker kan också gälla andra läkemedel som används i denna studie -