Lorlatinib Più Terapia di Consolidamento Locale nel Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Avanzato ALK-Positivo

Criteri di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC in stadio IV (o NSCLC recidivante non candidato a una terapia multimodale definitiva)
2. Riarrangiamento ALK documentato rilevato da: (1) FISH, (2) IHC, (3) NGS tissutale, o (4) NGS su cfDNA
3. I soggetti possono essere arruolati come (a) naive ai TKI o (b) dopo/durante 12 settimane di trattamento con lorlatinib in prima linea senza progressione di malattia o (c) ≤4 settimane di trattamento in prima linea con alectinib, brigatinib o ensartinib senza progressione di malattia; tali pazienti devono essere passati a lorlatinib.
4. Candidato alla terapia di consolidamento locale secondo l'opinione del medico curante.
5. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
6. Maschi o femmine ≥ 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati di dosaggio o eventi avversi sull'uso di lorlatinib in combinazione con altri agenti in pazienti <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

7. Valori di laboratorio di adeguata funzione d'organo, definiti come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.0 x 10⁹/L o almeno 1000/mm³. Conta piastrinica almeno 75.000/mm³ o almeno 75 x 10⁹/L
   2. Emoglobina (Hb) almeno 9 g/dL (o 5.69 mmol/L) al basale
   3. Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 45 mL/minuto per soggetti con livelli di creatinina > 1.5 × ULN istituzionale
   4. Bilirubina totale sierica ≤ 1.5 × ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1.5 × ULN
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 × ULN, tranne per soggetti con metastasi epatiche per i quali ALT e AST devono essere ≤ 5 × ULN
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante se PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti
   7. PTT attivato (aPTT) ≤ 1.5 × ULN a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante se PT o PTT rientra nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato al momento dello screening.

9. Pazienti di sesso femminile che:

   1. Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   2. Sono sterili chirurgicamente, OPPURE
   3. Se sono in età fertile, accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali. Gli effetti di lorlatinib sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della tirosin-chinasi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Riferirsi alla Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'insorgenza del menarca (già a 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:
   1. Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi).
   2. Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
   3. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
   4. Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento di sterilizzazione chirurgica.
   5. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili, e preservativi più spermicida.

   Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

10. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. post vasectomia), che:

    1. Accettano di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o
    2. Accettano di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali
    3. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di lorlatinib.

11. Avere un intervallo QT normale alla valutazione ECG di screening, definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) di

    ≤450 millisecondi (msec) nei maschi o ≤470 msec nelle femmine.

12. Accordo volontario a fornire il consenso informato scritto e la volontà e capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
13. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

1. Sono stati diagnosticati con un'altra neoplasia primaria diversa dal NSCLC, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ; carcinoma prostatico non metastatico trattato definitivamente; o pazienti con un'altra neoplasia primaria per i quali sono trascorsi almeno 2 anni dal completamento del trattamento radicale e della terapia adiuvante, se presente, dell'altra neoplasia primaria.
2. Hanno ricevuto in precedenza qualsiasi TKI, inclusi i TKI mirati all'ALK. Nota: è consentito l'uso in corso in prima linea di alectinib, brigatinib, lorlatinib e ensartinib come specificato nei criteri di inclusione.
3. Hanno ricevuto in precedenza più di 1 ciclo di chemioterapia +/- immunoterapia per malattia localmente avanzata o metastatica.
4. Metastasi CNS sintomatiche. Non è consentita nemmeno malattia CNS asintomatica che richieda un aumento della dose di corticosteroidi entro 7 giorni prima dell'arruolamento allo studio.

5. Presentano compressione midollare attuale (sintomatica o asintomatica e rilevata da imaging radiografico).

   Sono consentiti pazienti con malattia leptomeningea e senza compressione midollare.

6. Presenza di malattia interstiziale polmonare, polmonite da farmaco o polmonite da radiazioni allo screening.
7. Presentano ipersensibilità nota o sospetta a lorlatinib o ai suoi eccipienti.
8. Presentano sindrome da malassorbimento o altre malattie o condizioni gastrointestinali (GI) che potrebbero influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio.
9. Presentano ipertensione non controllata. I pazienti con ipertensione come definito dallo standard di pratica corrente devono essere sotto trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione sanguigna.
10. Hanno ricevuto radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione, ad eccezione della radiochirurgia stereotassica (SRS) o della radioterapia corporea stereotassica.
11. Hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dall'arruolamento. Sono consentite procedure chirurgiche minori, come il posizionamento di cateteri o biopsie minimamente invasive.
12. Presentano una malattia cardiovascolare significativa, non controllata o attiva, specificatamente inclusa, ma non limitata a: a) Infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento. b) Angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento. c) Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima dell'arruolamento. d) Storia di aritmia atriale clinicamente significativa (inclusa bradiaritmia clinicamente significativa), come determinato dal medico curante. e) Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa.
13. Hanno avuto un ictus cerebrovascolare entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Presentano un'infezione in corso o attiva, inclusa la necessità di antibiotici per via endovenosa.
15. I soggetti non devono ricevere altri agenti antitumorali (es. chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica e/o terapia ormonale diversa da quella sostitutiva o stimolante dell'appetito) durante il trattamento in questo studio.
16. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lorlatinib.
17. Presentano una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di storia.
18. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché lorlatinib è un inibitore della tirosin-chinasi con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con lorlatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con lorlatinib. Questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio -